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FaX-IN-1

别名: 503614-91-3; ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate; 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; Apixaban Impurity 9; APIXABAN V; ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate; Apixaban Ethyl Ester; MFCD18072444; 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯;4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-羧酸乙酯;阿哌沙班中间体C;1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酸, 4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-, 乙酯;阿哌沙班杂质 9;阿哌沙班中间体;阿哌沙班中间体 1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯;1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1;阿哌沙班杂质C;阿哌沙班杂质9(BMS-589149-01)
目录号: V87429 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
FaX-IN-1（化合物11A）是制备FaX抑制剂的中间体，用于研究其对大鼠静脉血栓的抑制活性。
FaX-IN-1 CAS号: 503614-91-3
产品类别: Factor Xa
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
FaX-IN-1（化合物11A）是制备FaX抑制剂的中间体，用于研究其对大鼠静脉血栓的抑制活性。
生物活性&实验参考方法
靶点
FaX
体外研究 (In Vitro)
体外抗凝血活性[1]
通过使用人和兔血浆在体外评估所有目标化合物的抗凝血活性。结果以凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）表示。PT测量化合物对凝血外在途径的影响，而APTT代表对内在途径的影响。结果以EC2x值表示，并总结在表1中。表1中的EC2x值是至少三个独立实验的平均值

如表1所示，大多数目标化合物表现出中等至优异的活性，EC2x值为30至0.5μM，其中化合物14a（PT=0.5，APTT=0.8）、16（PT=0.8，APTT=1.9）、18c（PT=1.0，APTT=2.3）、26c（PT=1.1，APTT=4.4）、35a（PT=0.9，APTT=0.9）和35b（PT=0.9APTT=1.1）的活性与阿哌沙班（PT=0.8APTT=0.9）相当。特别是，化合物14a是这些系列中进一步研究的最有力候选者。此外，兔和人血浆中的抗凝血活性是相关的

在C-3吡唑位置的研究过程中，如表1所示，14a（PT=0.5，APTT=0.8）与未取代的1,2,4-三唑显示出优异的抗凝血活性。不幸的是，甲氧基位置的不同吸电子基团（EWG）明显降低了活性。抗凝活性的顺序为-OCH3（14a）>-F（14d）>-OCHF2（14c）>-Cl（14e）>-OCF3（14b）>-Br（14f），表明甲氧基作为P1配体中的供电子基团（EDG）的重要性

在比较异构体15和16时，观察到2-N-甲基和1-N-甲基在抗凝血活性方面存在显著差异。通过从N-甲基位置切换到C-甲基位置，通过将5-C-甲基引入1,2,4-三唑中制备18a。18a的活性介于化合物15和16之间（16>18a>15）。随后，在5-C下合成了一系列具有不同取代基的衍生物18b–18e。除了化合物18c与叔丁基（PT=1.0，APTT=2.3）外，它们的抗凝血效力降低，表明5-C取代的EDG和空间效应是不可忽视的因素

还合成了化合物21a-21d，通过添加碱性亲水基团来增加亲水性或溶解度。所有这些都显示出效力下降。为了增加氢键作用，将5-氧代取代的1,2,4-三唑与4-N-苯基引入C-3吡唑中，得到化合物23a、23b和23c。药理学数据表明，活性完全丧失（PT>12，APTT>20）。对此的一个合理解释是，引入大基团产生的空间位阻影响了活性

进一步研究了不同含氮杂环化合物对C-3吡唑的影响。化合物26a、26b和26c是用碱性取代的吡咯部分合成的。生物数据显示，化合物26c（PT=1.1，APTT=2.4）、26a（PT=1.5，APTT=3.5）和26b（PT=1.6，APTT=4.7）具有很高的抗凝血活性

如表1所示，将二氢咪唑和四氢嘧啶基团引入疏水袋（P4区）可以提高抗凝血活性，如化合物35a（PT=0.9，APTT=0.9）和35b（PT=0.8，APTT=1.1）。关于P4部分的更多研究正在进行中

基于表1中EC2x值的SAR表明，P2中含氮杂环的氢键作用和大小以及P4中的亲脂性区域是抗凝血活性的原因。
体外FXa酶测定和体内抗血栓作用[1]
根据抗凝血效力，如表1所示，六种受试化合物14a、16、18c、26c、35a和35b显示出优异的抗凝血活性。因此，如表2所示，这些化合物在IC50值下对人FXa进行了体外测试。图4和图5分别总结了表示抑制百分比的拟合曲线和详述14a和35b IC50值的曲线。其中化合物14a对人FXa的活性最强，IC50值为0.15μM，在大鼠静脉血栓形成试验中抑制率为99%，优于阿哌沙班。
体内研究 (In Vivo)
体内抗血栓作用[1]
根据抗凝血效力，如表1所示，六种受试化合物14a、16、18c、26c、35a和35b显示出优异的抗凝血活性。因此，如表2所示，这些化合物以IC50值在体内对大鼠静脉血栓形成进行了测试。图4和图5分别总结了表示抑制百分比的拟合曲线和详述14a和35b IC50值的曲线。其中化合物14a对人FXa的活性最强，IC50值为0.15μM，在大鼠静脉血栓形成试验中抑制率为99%，优于阿哌沙班。
酶活实验
体外凝血试验[1]
使用市售试剂盒测量PT和APTT。血液取自健康的人类志愿者或兔子，用3.8%的柠檬酸钠抗凝。在2000g离心10分钟后获得血浆。在DMSO中制备抑制剂的初始储备溶液。随后进行了稀释。使用对照血浆和含有5至7种不同浓度抑制剂的血浆测定凝血时间。根据试剂说明书，在温度控制的自动凝血装置中使用凝血酶-S试剂盒进行PT测量。每种血浆浓度的测定一式两份
体外人FXa抑制试验[1]
在96孔微量滴定板上使用显色底物评估了六种受试化合物对人FXa的强效抑制活性。人因子Xa的酶促作用是通过转化FXa特异性的显色底物来测量的。FXa从显色底物中裂解对硝基苯胺（表4）。
动物实验
体内实验性静脉血栓形成[1]
静脉血栓形成模型参照Reyers等人25的方法并稍作修改。简而言之，动物用戊巴比妥钠（40 mg/kg，腹腔注射）麻醉，然后打开腹腔。小心地将下腔静脉与周围组织分离，并在左肾静脉下方用棉线紧紧结扎。然后用双层缝线缝合腹腔。2小时后，再次打开腹腔，纵向解剖下腔静脉，取出形成的血栓。将获得的血栓置于37℃保存24小时，之后测量其干重。
参考文献

[1]. Design, synthesis, and structure-activity relationship of novel and effective apixaban derivatives as FXa inhibitors containing 1,2,4-triazole/pyrrole derivatives as P2 binding element. Bioorg Med Chem. 2016 Nov 1;24(21):5646-5661.
其他信息
本研究设计、合成并评价了四系列新型高效FXa抑制剂，这些抑制剂的P2结合元件为1,2,4-三唑和吡咯结构，P4结合元件为二氢咪唑/四氢嘧啶结构。评价内容包括其在人血浆和兔血浆中的体外抗凝活性。大多数化合物表现出中等至优异的活性。化合物14a、16、18c、26c、35a和35b被进一步研究其对人FXa的体外抑制活性以及对大鼠静脉血栓形成的体内抑制活性。其中，化合物14a的IC50(FXa)值为0.15μM，抑制率为99%，是最有前景的化合物，被选作FXa抑制剂进行进一步评价。[1]
本研究设计并合成了四系列基于阿哌沙班的新型高效FXa抑制剂。药理学数据表明，几种化合物（14a、16、18c、26c、35a 和 35b）在体外人血浆和兔血浆中表现出中等至优异的抗凝活性。基于表 1 中 EC2x 值的构效关系研究表明，P2 位点含氮杂环的氢键作用和尺寸以及 P4 位点的亲脂性区域是其抗凝活性的主要因素。最终，由于化合物 14a 具有新颖的骨架结构，且体外 IC50 值为 0.15 μM，体内大鼠静脉血栓形成试验中抑制率达 99%，因此选择该化合物进行进一步研究。对接模型表明化合物 14a 与 Glu146 形成氢键，并且与阿哌沙班相比，1,2,4-三唑具有更合适的尺寸（5 元三唑环），能够更好地容纳 P2 的位置。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H28N4O5
分子量
488.54
精确质量
488.205
CAS号
503614-91-3
PubChem CID
22240488
外观&性状
Solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
758.7±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
412.6±32.9 °C
蒸汽压
0.0±2.6 mmHg at 25°C
折射率
1.658
LogP
2.47
tPSA
93.97
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
36
分子复杂度/Complexity
808
定义原子立体中心数目
0
SMILES
CCOC(C1=NN(C2C=CC(OC)=CC=2)C2C(N(C3C=CC(N4CCCCC4=O)=CC=3)CCC1=2)=O)=O
InChi Key
PULNLYVCJSOXKS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H28N4O5/c1-3-36-27(34)24-22-15-17-30(19-9-7-18(8-10-19)29-16-5-4-6-23(29)32)26(33)25(22)31(28-24)20-11-13-21(35-2)14-12-20/h7-14H,3-6,15-17H2,1-2H3
化学名
ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate
别名
503614-91-3; ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate; 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; Apixaban Impurity 9; APIXABAN V; ethyl 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate; Apixaban Ethyl Ester; MFCD18072444;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0469 mL 10.2346 mL 20.4692 mL
5 mM 0.4094 mL 2.0469 mL 4.0938 mL
10 mM 0.2047 mL 1.0235 mL 2.0469 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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