Drisapersen sodium

Drisapersen sodium targets dystrophin pre-mRNA at exon 51. By hybridizing to this region, it masks splice donor and acceptor sites, causing the spliceosome to bypass exon 51 during mRNA processing. This exon-skipping strategy is applicable to approximately 13% of Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients who have amenable deletions in the dystrophin gene. The skipping event restores the translational reading frame.

在体外，Drisapersen钠在携带DMD基因缺失（该缺失会破坏阅读框，但可发生外显子51跳跃）的患者来源成肌细胞培养物中进行测试。用10-20 uM Drisapersen处理48-72小时可诱导外显子51跳跃，这可通过RT-PCR和测序检测到。通过Western blotting或免疫荧光证实肌营养不良蛋白表达恢复，通常可达到正常对照水平的10-30%，具体数值取决于具体的突变和处理条件。

在mdx小鼠模型中进行了体内研究，该模型携带23号外显子上的无义突变，无法进行51号外显子跳跃。因此，疗效评估采用了人源化小鼠模型或非人灵长类动物。一项针对DMD患者的II期临床试验表明，每周一次皮下注射Drisapersen（6 mg/kg）12周后，通过肌肉活检免疫染色检测，约50%的受试患者的肌营养不良蛋白表达恢复，部分患者的肌营养不良蛋白水平达到正常水平的15-20%。

本研究采用无细胞剪接实验，利用HeLa细胞核提取物和包含人肌营养不良蛋白外显子51-52（两侧为内含子）的微基因构建体，评估Drisapersen诱导外显子51跳跃的能力。加入反义寡核苷酸（ASO，0.1-10 uM），孵育2小时后提取RNA。使用跨越外显子51-52连接处的引物进行RT-PCR。通过对代表外显子51缺失的较短PCR产物进行密度分析，计算跳跃效率。

将来自DMD患者的具有可操作缺失的原代人成肌细胞在12孔板中分化为肌管。使用浓度为5-25 uM的阳离子脂质体转染Drisapersen。48小时后，收集细胞进行RNA提取，并通过嵌套RT-PCR分析肌营养不良蛋白mRNA。使用识别恢复阅读框产物的C端抗体，通过免疫荧光检测肌营养不良蛋白。通过显微镜定量肌营养不良蛋白阳性肌管的百分比。

Drisapersen 的体内疗效在一项 II 期开放标签临床试验 (NCT01153932) 中进行了评估。患有可治疗性基因缺失的 DMD 患者每周接受一次皮下注射，剂量为 6 mg/kg Drisapersen，疗程为 12 周。在首次给药前和第 12 周分别从胫前肌取肌肉活检样本。主要终点是通过免疫组织化学方法测量肌营养不良蛋白阳性纤维较基线的变化。次要终点包括 6 分钟步行试验 (6MWT) 以评估功能。

盐酸地沙哌酮钠皮下注射给药。其在患者体内的药代动力学特征显示，在1-12 mg/kg剂量范围内，药物暴露量与剂量呈正比。由于其高蛋白结合率和组织分布广泛，末端半衰期约为2-4周。给药后2-4小时达到血药浓度峰值（Cmax）。血浆药时曲线下面积（AUC）随剂量呈线性增加。由于药物主要被包括骨骼肌在内的组织吸收，并在这些组织中发挥药效作用，因此尿液排泄量不足给药剂量的5%。

在二期和三期临床试验中，Drisapersen总体耐受性良好。最常见的不良事件是注射部位反应，包括红斑和疼痛（发生率超过90%），以及短暂性发热和亚临床蛋白尿。更严重的不良事件包括血小板减少症（血小板计数低）和肾毒性。2015年，欧洲药品管理局（EMA）因疗效证据不足和安全性问题，对该药物的上市许可申请发布了否定意见。

[1]. Pharmacokinetics and safety of single doses of drisapersen in non-ambulant subjects with Duchenne muscular dystrophy: results of a double-blind randomized clinical trial. Neuromuscul Disord. 2014;24(1):16-24.

[2]. Safety and efficacy of drisapersen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy (DEMAND II): an exploratory, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Neurol. 2014;13(10):987-996.

Drisapersen钠最初是为治疗杜氏肌营养不良症（DMD）而开发的，该疾病可通过外显子51跳跃疗法进行治疗。尽管它获得了FDA和EMA的孤儿药资格认定，但最终未能获得监管部门的批准。在一项未能达到主要终点的3期确证性试验（NCT02310906）之后，申办方于2016年终止了该药物的研发。然而，Drisapersen所验证的反义寡核苷酸技术为FDA批准的药物eteplirsen（Exondys 51）铺平了道路，eteplirsen是一种靶向同一外显子的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸。目前，Drisapersen仅作为研究工具，用于研究DMD中的外显子跳跃机制。

C211H256N76NA19O119P19S19

7395.00

7392.415

1181666-20-5

121494117

Solid powder

3090

27

172

136

463

19400

80

CO[C@@H]1[C@@H]([C@H](O[C@H]1N2C=CC(=O)NC2=O)COP(=S)([O-])O[C@@H]3[C@H](O[C@H]([C@@H]3OC)N4C=CC(=NC4=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]5[C@H](O[C@H]([C@@H]5OC)N6C=CC(=O)NC6=O)COP(=S)([O-])O[C@@H]7[C@H](O[C@H]([C@@H]7OC)N8C=CC(=O)NC8=O)COP(=S)([O-])O[C@@H]9[C@H](O[C@H]([C@@H]9OC)N1C=CC(=O)NC1=O)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C(N=CN=C21)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=CC(=NC1=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=CC(=O)NC1=O)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C(N=CN=C21)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C(N=CN=C21)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C(N=CN=C21)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C1N=C(NC2=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C(N=CN=C21)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=NC2=C(N=CN=C21)N)COP(=O)(O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=CC(=NC1=O)N)COP(=S)([O-])O[C@@H]1[C@H](O[C@H]([C@@H]1OC)N1C=CC(=O)NC1=O)CO)[S-])O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+]

FZJHBHYSGPESDI-FWLJYILUSA-A

InChI=1S/C211H275N76O119P19S19.19Na/c1-329-136-116(295)77(369-178(136)271-33-24-99(289)252-206(271)304)40-349-407(310,426)389-118-79(371-180(138(118)331-3)268-30-21-96(212)249-203(268)301)42-351-409(312,428)392-121-81(373-183(141(121)334-6)273-35-26-101(291)254-208(273)306)44-352-410(313,429)393-122-82(374-184(142(122)335-7)274-36-27-102(292)255-209(274)307)45-353-411(314,430)394-123-83(375-185(143(123)336-8)275-37-28-103(293)256-210(275)308)46-355-415(318,434)396-125-85(377-187(145(125)338-10)277-65-238-105-156(215)226-59-232-162(105)277)48-358-413(316,432)391-120-80(372-182(140(120)333-5)270-32-23-98(214)251-205(270)303)43-354-417(320,436)402-131-94(386-193(151(131)344-16)283-71-244-111-168(283)258-198(221)263-173(111)296)57-366-424(327,443)405-132-91(383-194(152(132)345-17)284-72-245-112-169(284)259-199(222)264-174(112)297)54-363-414(317,433)395-124-84(376-186(144(124)337-9)276-38-29-104(294)257-211(276)309)47-356-416(319,435)397-126-89(381-188(146(126)339-11)278-66-239-106-157(216)227-60-233-163(106)278)52-361-422(325,441)403-133-92(384-195(153(133)346-18)285-73-246-113-170(285)260-200(223)265-175(113)298)55-364-420(323,439)400-130-88(380-192(150(130)343-15)282-70-243-110-161(220)231-64-237-167(110)282)51-360-419(322,438)399-128-90(382-190(148(128)341-13)280-68-241-108-159(218)229-62-235-165(108)280)53-362-423(326,442)404-134-95(387-196(154(134)347-19)286-74-247-114-171(286)261-201(224)266-176(114)299)58-367-425(328,444)406-135-93(385-197(155(135)348-20)287-75-248-115-172(287)262-202(225)267-177(115)300)56-365-421(324,440)401-129-87(379-191(149(129)342-14)281-69-242-109-160(219)230-63-236-166(109)281)50-359-418(321,437)398-127-86(378-189(147(127)340-12)279-67-240-107-158(217)228-61-234-164(107)279)49-357-412(315,431)390-119-78(370-181(139(119)332-4)269-31-22-97(213)250-204(269)302)41-350-408(311,427)388-117-76(39-288)368-179(137(117)330-2)272-34-25-100(290)253-207(272)305;;;;;;;;;;;;;;;;;;;/h21-38,59-95,116-155,178-197,288,295H,39-58H2,1-20H3,(H,310,426)(H,311,427)(H,312,428)(H,313,429)(H,314,430)(H,315,431)(H,316,432)(H,317,433)(H,318,434)(H,319,435)(H,320,436)(H,321,437)(H,322,438)(H,323,439)(H,324,440)(H,325,441)(H,326,442)(H,327,443)(H,328,444)(H2,212,249,301)(H2,213,250,302)(H2,214,251,303)(H2,215,226,232)(H2,216,227,233)(H2,217,228,234)(H2,218,229,235)(H2,219,230,236)(H2,220,231,237)(H,252,289,304)(H,253,290,305)(H,254,291,306)(H,255,292,307)(H,256,293,308)(H,257,294,309)(H3,221,258,263,296)(H3,222,259,264,297)(H3,223,260,265,298)(H3,224,261,266,299)(H3,225,262,267,300);;;;;;;;;;;;;;;;;;;/q;19*+1/p-19/t76-,77-,78-,79-,80-,81-,82-,83-,84-,85-,86-,87-,88-,89-,90-,91-,92-,93-,94-,95-,116-,117-,118-,119-,120-,121-,122-,123-,124-,125-,126-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,140-,141-,142-,143-,144-,145-,146-,147-,148-,149-,150-,151-,152-,153-,154-,155-,178-,179-,180-,181-,182-,183-,184-,185-,186-,187-,188-,189-,190-,191-,192-,193-,194-,195-,196-,197-,407?,408?,409?,410?,411?,412?,413?,414?,415?,416?,417?,418?,419?,420?,421?,422?,423?,424?,425?;;;;;;;;;;;;;;;;;;;/m1.................../s1

nonadecasodium;1-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-sulfidophosphoryl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolan-3-yl]oxy-oxidophosphinothioyl]oxymethyl]-4-hydroxy-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione

Kyndrisa sodium; GSK2402968A sodium; PRO051 sodium

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。