| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 靶点 |
(1R)-GLP-1 receptor agonist 12 targets the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R), a G protein-coupled receptor (GPCR) expressed on pancreatic beta-cells, as well as in the brain, gut, and other tissues. Activation of GLP-1R by the agonist stimulates glucose-dependent insulin secretion from pancreatic beta-cells, suppresses glucagon release from pancreatic alpha-cells, slows gastric emptying, and reduces appetite. In preclinical studies, GLP-1R agonist 12 (the racemate or the isomer mixture) has demonstrated potent agonistic activity and the ability to stimulate insulin secretion and enhance beta-cell function. The compound exhibits significant agonistic activity, which can stimulate insulin secretion and enhance beta-cell function. As a small molecule GLP-1R agonist, it binds to the orthosteric binding site of the receptor or an allosteric site, leading to receptor activation and downstream signaling through the cAMP/PKA pathway. Unlike the (1S) isomer, the (1R) isomer is designed to have improved pharmacological properties.
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| 体外研究 (In Vitro) |
(1R)-GLP-1受体激动剂12的体外活性已通过基于细胞的功能分析进行了表征。该化合物是GLP-1受体激动剂12的异构体，后者对GLP-1受体具有强效激动活性。在使用表达GLP-1R的细胞系（例如，稳定转染人GLP-1R的HEK-293细胞）的标准分析中，该化合物可刺激细胞内cAMP的积累，cAMP是GLP-1R激活下游的关键第二信使。根据已报道的相关GLP-1R激动剂的效力，该化合物的消旋混合物或特定异构体的EC₅0值可能在低纳摩尔至亚纳摩尔范围内。此外，该化合物有望促进胰岛β细胞系（例如，INS-1或MIN6细胞）中葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并增强β细胞的增殖和存活。该化合物还能改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌。与选择性GLP-1受体激动剂利拉鲁肽相比，双重GLP-1受体/胰高血糖素受体激动剂（一种相关化合物，肽12）在非人灵长类动物中显示出更优的减重效果。其中，(1R)异构体是GLP-1受体激动剂12的活性异构体，旨在提高其疗效和安全性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内研究已证实GLP-1R激动剂12在2型糖尿病和肥胖动物模型中的疗效。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠和非人灵长类动物（NHP）中，双重GLP-1R/胰高血糖素受体激动剂肽12（可能与激动剂12相关或相同）即使以低5倍的剂量给药，也显示出比选择性GLP-1R激动剂利拉鲁肽更优的减重效果。在2型糖尿病动物中，该化合物可降低血糖水平，改善糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并增强β细胞功能。在大鼠和猴子中进行的毒理学研究表明，该化合物总体上具有良好的安全性，对hERG电流无显著影响，提示其心血管风险较低。在健康和患病NHP中进行的疗效研究表明，该化合物在与代谢综合征相关的多个指标方面，具有优于GLP-1R选择性激动剂的潜力。虽然没有公开 (1R) 异构体的具体数据，但已在剂量限制性毒理学研究中对消旋化合物或异构体混合物进行了评估。
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| 酶活实验 |
可使用标准的无细胞或基于细胞的受体结合试验来评估 (1R)-GLP-1 受体激动剂 12 的 GLP-1 受体结合和功能活性。放射性配体结合试验的标准方案如下：(1) 制备稳定表达人 GLP-1 受体的 HEK-293 细胞膜。(2) 将膜（10-50 ug 蛋白/孔）与固定浓度的放射性标记高亲和力 GLP-1R 配体（例如 [¹2⁵I]GLP-1 (7-36) 酰胺 (20-50 pM) 或 [3H] 化合物）在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.4，5 mM MgCl2，1 mM CaCl2，0.2% BSA 和 0.1 mM PMSF）中于 25℃ 孵育 60-90 分钟。 (3) 加入不同浓度的测试化合物（0.01 nM 至 10 uM）以竞争受体结合。(4) 孵育后，使用预先浸泡在 0.3% 聚乙烯亚胺 (PEI) 中的 GF/B 玻璃纤维滤膜进行快速真空过滤收集。(5) 用冰冷的缓冲液洗涤滤膜，并通过液体闪烁计数或 γ 计数测量残留放射性。(6) 计算特异性结合（总结合减去非特异性结合，非特异性结合在 1 uM 未标记 GLP-1 存在下测定），并绘制竞争曲线。(7) 使用非线性回归（Cheng-Prusoff 方程）计算 IC₅0 和 Kᵢ 值。(8) 对于功能活性（激动剂效力），使用 cAMP 积累测定法（参见下文基于细胞的实验方案）。
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| 细胞实验 |
对于 (1R)-GLP-1 受体激动剂 12，测定其功能活性的标准细胞检测方法是在表达 GLP-1R 的细胞中进行 cAMP 积累测定。(1) 将稳定转染人 GLP-1 受体的 HEK-293 细胞（GLP-1R-HEK293 细胞）培养于含 10% FBS、1% 青霉素/链霉素和适当筛选抗生素（例如 G418，400 ug/mL）的 DMEM 培养基中，置于 37℃、5% CO2 的培养箱中培养。(2) 当细胞汇合度达到 70-80% 时，用胰蛋白酶-EDTA 消化细胞，并以 20,000-40,000 个细胞/孔的密度接种于白色 96 孔板中，使用无血清培养基。(3) 孵育 4-24 小时以促进受体表达。 (4) 将 (1R)-GLP-1 受体激动剂 12 配制成 10 mM 的 DMSO 储备液，然后用检测缓冲液（例如，含 0.5 mM IBMX，一种磷酸二酯酶抑制剂的 PBS）进行系列稀释。最终浓度范围：0.01 nM 至 10 uM（10 个 3 倍或 10 倍稀释）。(5) 吸出孔中的培养基，向每个孔中加入 25-50 uL 化合物稀释液（每个浓度设置三个复孔）。设置阳性对照孔（GLP-1(7-36) 酰胺，0.1-100 nM）和阴性对照孔（仅含溶剂，0.1% DMSO）。(6) 于 37℃ 孵育 30-45 分钟。 (7) 裂解细胞，并使用均相时间分辨荧光 (HTRF) cAMP 检测试剂盒 (Cisbio) 或化学发光 cAMP-Glo™ 检测试剂盒 (Promega) 检测细胞内 cAMP，操作步骤遵循制造商说明。(8) 使用微孔板读数仪读取信号。(9) 通过绘制归一化 cAMP 响应与化合物浓度对数的关系图，并使用四参数逻辑回归计算 EC₅0（达到最大响应 50% 所需的浓度）。(10) 预计该化合物的 EC₅0 值在低纳摩尔范围内。
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| 动物实验 |
GLP-1受体激动剂（包括相关的双重GLP-1R/胰高血糖素受体激动剂肽12）的体内疗效已在非人灵长类动物（NHP）中进行了评估。标准方案如下：（1）使用健康的成年食蟹猴（Macaca fascicularis）或恒河猴，或饮食诱导肥胖（DIO）的NHP。（2）将动物适应环境2-4周。（3）每日一次（QD）或两次（BID）皮下注射（SC）给药，剂量范围为0.1至10 mg/kg。 （4）对照组给予赋形剂（例如，小分子药物给予10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80、45%生理盐水，肽类药物给予生理盐水）或阳性对照（利拉鲁肽，0.5 mg/kg，每日一次）。（5）药效学评估：（a）每周监测体重两次；（b）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：动物禁食过夜（14-16小时），灌胃给予葡萄糖（1-2 g/kg），并在给药后-30、0、15、30、60、90和120分钟采集血样，用于测定血糖、胰岛素和C肽水平；（c）在谷值（给药前）和给药后不同时间点采集血样，用于测定糖化血红蛋白（HbA1c）、果糖胺和血脂谱（甘油三酯、胆固醇）。 (d) 为测定食物摄入量，动物单独饲养，每日测量食物消耗量（g/天）。(6) 为进行药代动力学评估，在多个时间点（给药前、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 小时）采集血样，采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆化合物浓度。(7) 继续进行研究 2-12 周。(8) 研究结束时，处死动物，并采集胰腺、肝脏和其他组织进行组织病理学和免疫组织化学分析（例如，β细胞数量、增殖标志物）。(9) 疗效：与利拉鲁肽相比，双重 GLP-1R/胰高血糖素受体激动剂（肽 12）尽管给药剂量低 5 倍，仍表现出更优的体重减轻和 HbA1c 改善效果。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(1R)-GLP-1受体激动剂12的具体药代动力学数据尚未公开。然而，作为一种小分子（分子量570.61），预计其口服生物利用度将优于肽类GLP-1受体激动剂。该化合物含有一个氟原子（C31H31FN₆O4），这可能有助于其代谢稳定性。在相关化合物的临床前研究中，未观察到对hERG电流的显著影响，提示其引起心脏QT间期延长的风险较低。该化合物的消旋体或异构体混合物已在大鼠和猴的剂量限制性毒理学研究中进行了评估，总体而言毒性较低。该化合物配制成粉末，可在-20℃（稳定长达3年）或4℃（稳定长达2年）下储存。实验用时，可将其溶于DMSO（≥25 mg/mL）以配制储备液。溶剂稳定性：-80℃下可稳定保存6个月，-20℃下可稳定保存1个月。体内给药时，制剂可包含10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80和45%生理盐水，以获得澄清溶液。目前尚无关于(1R)异构体的吸收、分布、代谢、排泄或半衰期的具体数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
已发表的(1R)-GLP-1受体激动剂12的毒理学数据显示，在大鼠和猴子的剂量限制性毒理学研究中，其总体安全性良好。未观察到对hERG电流的显著影响，提示其发生心律失常的风险较低。然而，包括LD₅₀值、靶器官毒性和致癌性在内的具体不良反应数据尚未公开。与其他GLP-1受体激动剂一样，潜在风险可能包括由于其减缓胃排空的药理作用而引起的胃肠道副作用（恶心、呕吐、腹泻）。一些临床应用的GLP-1受体激动剂曾报道引起胰腺炎和甲状腺髓样癌（MTC），但目前尚无该特定小分子的长期安全性数据。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于人体治疗。处理小分子激酶抑制剂/GPCR调节剂时应遵循标准安全预防措施：使用个人防护装备（手套、实验服、护目镜），在通风良好的区域（通风橱）操作，并避免皮肤接触、摄入和吸入。该化合物并非药物，不可用于人体服用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(1R)-GLP-1受体激动剂12（CAS号：2775376-51-5）是一种小分子GLP-1受体激动剂，目前正处于临床前研究阶段。它是GLP-1受体激动剂12的(1R)异构体，该化合物很可能是一种非肽类激动剂，旨在克服基于肽的GLP-1类似物需要肠外给药的局限性。该化合物可能具有GLP-1R/胰高血糖素受体双重激动剂活性，因为相关化合物“肽12”已被描述为双重激动剂。开发小分子GLP-1R激动剂是制药行业治疗2型糖尿病和肥胖症的主要研究方向。该化合物显著的激动活性可刺激胰岛素分泌并增强β细胞功能。在健康和患病非人灵长类动物（NHP）中进行的疗效研究表明，该化合物（或其相关的双重激动剂）在多种与代谢综合征相关的指标方面，较GLP-1R选择性激动剂具有显著改善作用，且对hERG电流无显著影响，在大鼠和猴的剂量限制性毒理学研究中也表现出良好的安全性。(1R)-GLP-1受体激动剂12尚未获得FDA批准，也未进入临床试验，仅供研究使用。
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| 分子式 |
C31H31FN6O4
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|---|---|
| 分子量 |
570.61
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| CAS号 |
2775376-51-5
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7525 mL | 8.7626 mL | 17.5251 mL | |
| 5 mM | 0.3505 mL | 1.7525 mL | 3.5050 mL | |
| 10 mM | 0.1753 mL | 0.8763 mL | 1.7525 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
3,3,3-三氟乳酸
PROTAC(H-PGDS)-8
CCNC1%3dC2C%3dC3C(%3dCC2%3dNC%3dC1)OCO3)
1,2-Ethanediamine, N2-1,3-dioxolo[4,5-g]quinolin-8-yl-N1,N1-dimethyl-
N%3dC(Cl)S1)
2,4-二氯噻唑-5-甲醛
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