| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, glycine site
The primary target of HA-966 is the glycine modulatory site (also known as the strychnine-insensitive glycine site) on the NMDA receptor complex, where it allosterically modulates NMDA receptor function. The two isomers exhibit significantly different activities at this target: (R)-(+)-HA-966 is a selective ligand at this site with an IC₅₀ of 12.5 μM for inhibiting [³H]glycine binding, whereas (S)-(-)-HA-966 is much less active at this site with an IC₅₀ of 339 μM. Additionally, (S)-(-)-HA-966 may exert its sedative effects through other mechanisms, potentially involving GABAB receptor-related pathways. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在体外实验中，(R)-(+)-HA-966在脑皮层突触膜上抑制strychnine-insensitive [³H]glycine结合的IC₅₀为12.5 μM（大鼠），在脑皮层切片中抑制甘氨酸增强的NMDA反应的IC₅₀为13 μM。在电生理实验中，HA-966选择性地阻断大鼠皮层切片中的NMDA反应，250 μM时拮抗作用达到最大，该作用可被甘氨酸（1 mM）或D-丝氨酸（100 μM）逆转。在豚鼠回肠标本中，(R)-(+)-HA-966抑制谷氨酸诱发的收缩的IC₅₀为150 μM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
(R)-(+)-HA-966 ((+)-HA-966；IV；10 mg/kg) 显着降低全身 NMDA（125、250、500 和 1000 mg/kg；iv）对剂量依赖性升压和相关的心动过速反应[3]。 (+)-HA-966（30、100 mg/kg；IP）不影响男性 BKTO 纹状体中的多巴胺合成，但它确实以剂量依赖性方式阻断安非他明诱导的伏隔核中多巴胺合成的增强。小鼠（20-30g）没有表现出增加的效果。 [1]
1.我们评估了N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体复合物甘氨酸位点的功能性拮抗剂（+）-（1-羟基-3-氨基吡咯烷-2-酮）（（+）-HA966）在坐骨神经慢性压迫损伤引起的神经性疼痛大鼠模型中调节全身吗啡镇痛作用的能力。使用机械（后爪压力的发声阈值）和热（后爪浸入水浴的挣扎潜伏期）刺激。2.在机械试验中，吗啡（0.05、0.1和0.3 mg kg（-1），静脉注射）单独对神经病变和未受伤的大鼠产生剂量依赖性作用。同样，吗啡（0.1、0.3和1 mg kg（-1），静脉注射）在热毒（46摄氏度）测试中剂量依赖性地增加了神经损伤后爪的斗争潜伏期，但在无害的温（44摄氏度）和冷（10摄氏度）试验中无效。3.用（+）-HA966（2.5mg kg（-1），皮下注射）预处理可剂量依赖性地增强吗啡在机械试验中的作用，相对效力为神经损伤后爪>对侧后爪>未损伤大鼠。4.同样，（+）-HA966剂量依赖性地增强吗啡对热（46摄氏度）刺激的作用，并与吗啡联合产生对热（44摄氏度）激励的剂量依赖性作用。在冷（10摄氏度）测试中，（+）-HA966逆转了最高剂量吗啡的无效性。5.纳洛酮在所有测试中都阻断了（+）-HA966与吗啡联合使用的效果。使用旋转棒试验，该药物组合在动物身上没有产生运动缺陷。6.这些发现表明，联合使用作用于NMDA受体复合物甘氨酸位点的拮抗剂和吗啡可能是治疗神经性和急性疼痛的一种有前景的方法[3]。 (R)-(+)-HA-966在动物体内表现出多种活性：抗惊厥方面，对抗听源性癫痫的ED₅₀为4.7 mg/kg（i.p.，DBA/2小鼠），对抗NMDLA诱导癫痫的ED₅₀为893 mg/kg（i.v.）；在肌张力障碍模型中，30-60 mg/kg（i.p.）可显著降低遗传性全身性肌张力障碍仓鼠的症状严重程度；镇痛方面，皮下注射1.6 mg/kg可消除福尔马林诱导疼痛的晚期相反应；在精神疾病模型中，可拮抗苯环利定诱导的多动症，但不影响前脉冲抑制的破坏。此外，(R)-(+)-HA-966可选择性阻断安非他明诱导的伏隔核中多巴胺合成增强，但不影响纹状体。(S)-(-)-HA-966则可预防应激和条件性恐惧诱导的mesocorticolimbic多巴胺代谢增加及可卡因致敏行为。 |
| 酶活实验 |
采用放射性配体结合分析法评估HA-966对NMDA受体甘氨酸位点的亲和力。制备大鼠脑皮层突触膜，与0.5-2 nM [³H]glycine（或[³H]MDL 105,519等选择性配体）及不同浓度HA-966（0.1-1000 μM）在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于4°C孵育30-60分钟。非特异性结合由1 mM glycine或10 mM D-serine定义。孵育后通过Whatman GF/B玻璃纤维滤纸快速真空过滤终止反应，用冰冷缓冲液洗涤三次。干燥滤膜后，通过液体闪烁计数仪测定放射性，计算特异性结合抑制率，通过非线性回归拟合竞争结合曲线获得IC₅₀和Ki值。
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| 细胞实验 |
取新生大鼠皮层神经元进行原代培养，细胞以1-2×10⁵/孔密度接种于24孔板，在Neurobasal培养基+B27添加剂中培养10-14天。记录前更换无Mg²⁺记录液，采用全细胞膜片钳技术记录NMDA诱发的电流。通过快速灌流系统施加NMDA（10-100 μM）+glycine（1-10 μM），同时加入不同浓度HA-966（1-1000 μM）预处理1-2分钟，观察其对NMDA反应的抑制作用。对于cAMP检测实验，可将表达重组NMDA受体的HEK293细胞接种于96孔板，加入不同浓度HA-966处理15-30分钟后裂解细胞，通过ELISA法测定细胞内cAMP积累量。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： SD（Sprague-Dawley）大鼠（11至12周龄）[3]
剂量： 10 mg/kg 给药途径： 静脉注射 实验结果： 显著减弱了全身性NMDA诱导的剂量依赖性升压反应和相关的心动过速反应。 1. 已在小鼠和大鼠中测定了甘氨酸/NMDA受体拮抗剂(+)-HA-966对苯丙胺神经化学和行为反应的影响。2. 在载体处理的对照小鼠中，(+)-HA-966（30-100 mg kg-1）不影响伏隔核或纹状体中的多巴胺合成，并且对自发运动活性没有明显影响。 3. 在小鼠中，(+)-HA-966（30 和 100 mg kg⁻¹）呈剂量依赖性地阻断了苯丙胺诱导的伏隔核多巴胺合成增加，但对纹状体多巴胺合成的增加没有影响。4. 在小鼠脑室内注射甘氨酸/NMDA 受体拮抗剂 5,7-二氯犬尿酸（10 μg）也显著减弱了苯丙胺增强的伏隔核多巴胺积累，但对纹状体多巴胺积累没有影响。5. 多巴胺受体激动剂阿扑吗啡诱导的纹状体和伏隔核多巴胺合成减少不受 (+)-HA-966（100 mg kg⁻¹）的影响。 6. (+)-HA-966 (30 mg kg-1) 未能减轻小鼠全身注射苯丙胺引起的活动过度，但完全阻止了大鼠伏隔核注射苯丙胺后出现的活动过度。相反，(+)-HA-966 (30 mg kg-1) 预处理并未改变大鼠纹状体注射苯丙胺引起的刻板行为。7. 这些结果与甘氨酸/NMDA受体对中脑边缘多巴胺能神经元的选择性促进作用相一致。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
早期研究提示，HA-966静脉给药后的效应存在明显延迟（several minutes），且在肝切除小鼠中效应显著减弱，提示该化合物可能需经肝脏代谢转化为活性代谢物后方可发挥全部药理作用。其口服生物利用度和详细的血浆半衰期等参数尚未见系统报道。该化合物常用给药途径包括腹腔注射、皮下注射和静脉注射，在动物实验中通常在给药后15-60分钟内观察到明显的药效学效应。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据现有研究数据，HA-966的毒性特征具有异构体选择性。在行为毒性方面，(R)-(+)-HA-966在抗惊厥有效剂量下（如小鼠30-100 mg/kg i.p.）不引起明显的镇静或共济失调，在转棒试验中表现正常；(S)-(-)-HA-966则在较低剂量（3-5 mg/kg i.p.）即可产生镇静效应，高剂量（5 mg/kg i.p.）可抑制体重增长。消旋体HA-966的镇静/共济失调效应主要归因于(S)-(-)-异构体。现有文献未报告HA-966在实验剂量范围内的致死性毒性数据。该化合物仅供科学研究使用，不用于人体治疗。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体复合物上对士的宁不敏感的甘氨酸位点是多种治疗药物的研发靶点，包括抗焦虑药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗缺血药和认知增强剂。本实验探讨了低效的甘氨酸位点部分激动剂 (+)-HA-966 [R-(+)-3-氨基-1-羟基吡咯烷-2-酮] 的辨别性刺激效应。雄性 Swiss-Webster 小鼠在 T 型迷宫中接受训练，以区分 (+)-HA-966（170 mg/kg，腹腔注射）和生理盐水，并通过食物控制小鼠的行为。其他甘氨酸部分激动剂，如1-氨基-1-环丙烷羧酸和D-环丝氨酸，尽管已知这些化合物在其他药理作用方面与(+)-HA-966存在差异，但它们仍能完全替代(+)-HA-966的辨别性刺激效应。甘氨酸位点拮抗剂7-氯犬尿酸则不能替代(+)-HA-966。同样，作用于NMDA受体非甘氨酸位点的其他功能性NMDA拮抗剂也不能替代(+)-HA-966：无论是高亲和力离子通道阻滞剂（地佐西平）还是低亲和力离子通道阻滞剂（伊博格碱），竞争性拮抗剂NPC 17742 [2R,4R,5S-2-氨基-4,5-(1,2-环己基)-7-膦庚酸]，以及多胺拮抗剂伊芬普罗地尔，都不能替代(+)-HA-966。尽管完全激动剂甘氨酸没有起到替代作用，但该化合物完全阻断了 (+)-HA-966 的辨别性刺激效应。在另一组训练小鼠区分 0.17 mg/kg 地佐西平与生理盐水的实验中，(+)-HA-966 最多仅产生了 50% 的地佐西平相关反应。这些数据表明，(+)-HA-966 的辨别性刺激效应是基于其在士的宁不敏感的甘氨酸位点上的部分激动剂作用。[2]
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| 分子式 |
C4H9CLN2O2
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|---|---|
| 分子量 |
152.58
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| 精确质量 |
152.0353
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| 元素分析 |
C, 31.49; H, 5.95; Cl, 23.23; N, 18.36; O, 20.97
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| CAS号 |
42585-88-6
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| 相关CAS号 |
42585-88-6 (HCl); 75195-65-2 (hydrate); 111821-58-0 (S-isomer)； 123931-04-4 (R-isomer)
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| PubChem CID |
121225697
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| LogP |
0.375
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| tPSA |
66.56
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 重原子数目 |
9
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| 分子复杂度/Complexity |
115
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CN(C(=O)C1N)O.Cl
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| 别名 |
HA-966 hydrochloride; S50J1C89KU; 42585-88-6; UNII-S50J1C89KU; 2-Pyrrolidinone, 3-amino-1-hydroxy-, monohydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 6.5539 mL | 32.7697 mL | 65.5394 mL | |
| 5 mM | 1.3108 mL | 6.5539 mL | 13.1079 mL | |
| 10 mM | 0.6554 mL | 3.2770 mL | 6.5539 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)phenyl)piperazin-1-yl)phenyl)-2-((2S,3R)-2-hydroxypentan-3-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
布罗曼坦
促肾上腺皮质激素释放激素
Trivehexin
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