| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
Thrombin
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| 体外研究 (In Vitro) |
凝血酶抑制剂阻断EPC分化[3]
为确认凝血酶的作用是否直接且需要其蛋白水解活性，我们检测了凝血酶抑制剂对VE-钙黏蛋白阳性细胞生成的影响。细胞分别用指定浓度的水蛭素（hirudin）或埃非加群（Efegatran）（已知的凝血酶抑制剂）处理，随后在凝血酶存在条件下培养7天。通过流式细胞术（FACS）分析培养体系中的VE-钙黏蛋白阳性细胞。水蛭素处理完全消除了凝血酶的作用（图6A）。同样，埃非加群处理阻断了90%以上的凝血酶刺激效应（图6B）。单独使用水蛭素或埃非加群均未引起VE-钙黏蛋白阳性细胞数量的显著变化。这些结果表明凝血酶的作用具有特异性，且需要其蛋白水解活性——可能是为了生成凝血酶受体的锚定配体。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Efegatran显示出剂量依赖性体外抗凝血活性，最高剂量为1.2 mg。公斤(1)。H（-1）导致稳态平均活化部分凝血活酶时间值约为基线的三倍。凝血酶时间也增加。在连续的心电图缺血监测中，两种剂量的Efegatran/伊非加群都不能比肝素更大程度地抑制心肌缺血。Efegatran/伊非加群和肝素组在临床结果和大出血方面没有统计学上的显著差异。轻微出血和血栓性静脉炎在Efegatran/伊非加群治疗的患者中发生的频率更高。
结论：给药Efegatran硫酸盐至少0.63 mg。公斤(1)。H（-1）提供的抗血栓作用至少与激活的部分凝血活素时间调整肝素输注相当。没有过多的大出血。依非加群的凝血酶抑制水平，通过激活部分凝血活素时间来测量，似乎比肝素更稳定。因此，像其他凝血酶抑制剂一样，硫酸Efegatran兰比肝素更容易给药。然而，Efegatran/依非加群与肝素相比没有明显的临床益处。[1]
弥散性血管内凝血（DIC）是一种全身性血栓出血性疾病，与许多临床情况有关，如败血症、恶性肿瘤、产科并发症和血管内溶血。在我们的模型中，连续两次静脉注射大肠杆菌内毒素（80和40微克/千克）诱导家兔播散性血管内凝血。对照组给予0.9%生理盐水治疗。在有内毒素和没有内毒素的情况下，将硫甙的活性与未分离肝素（UFH）和Efegatran进行比较。给药剂量：肝素50、100 IU/kg/h静脉滴注；Efegatran0.25和0.5 mg/kg/h静脉滴注；GYKI 39521 （RGH-1875）和GYKI 39541 (RGH-1962) 12.5和25 mg/kg / os。与内毒素/载药组相比，巯基糖苷未改变模型中的凝血参数[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）]。给药后TFPI水平的变化与未给药后相似。在我们的模型中，GYKI 39521和GYKI 39541治疗不影响内毒素诱导的白细胞计数变化。GYKI 39521和GYKI 39541可防止纤维蛋白原水平和血小板计数的降低。GYKI 39521和GYKI 39541显著降低了纤维蛋白降解产物和纤维蛋白溶解。在治疗弥散性血管内凝血时，巯基糖苷类药物可能比肝素具有更低的出血风险。[2] 内毒素家兔给药后凝血时间的变化[2] 应用肝素和Efegatran后，凝血时间呈剂量依赖性延长（表1）。在生理盐水组和巯基糖苷组之间，凝血参数无显著差异。LPS治疗也倾向于延长APTT和PT，这些效果具有统计学意义（表2）。在DIC模型中，给予肝素和Efegatran后凝血时间延长明显大于未给予内毒素的模型。在Sa/LPS、G1/LPS和G2/LPS组之间，凝血时间无显著差异（表2）。 内毒素家兔给药后TFPI水平的变化[2] GYKI 39521诱导的TFPI水平升高（两种测试剂量）与低剂量肝素无内毒素时相似。在给药GYKI 39541后，该参数的变化较小。Efegatran没有引起TFPI水平的显著升高（图2）。Sa/LPS组兔DIC模型血浆TFPI平均浓度高于对照组，且与Efegatran/LPS组相近（图3）。在DIC模型中，给药肝素、GYKI 39521和GYKI 39541后TFPI水平的变化与未给药内毒素组相似（图2、图3）。 |
| 酶活实验 |
通过测量出血时间（Ivy, Simplate， Surgicut和Duke法，局部实验室，剂量范围部分）、活化的部分凝血活酶时间（局部和中心实验室）、凝血酶原时间（局部和中心实验室）和纤维蛋白原水平（中心实验室）来评估硫酸依费加群/Efegatran和肝素对血栓和止血标志物的影响。采用ACL和Clauss法测定纤维蛋白原水平。血小板（β -血小板球蛋白、血小板因子4）、凝血（凝血酶原片段1.2、纤维蛋白肽A、凝血酶-抗凝血酶复合物）和纤维蛋白溶解（纤维蛋白降解产物）的活化标志物水平仅在剂量寻找阶段（中心实验室）进行测量。普通血液学（当地实验室）、化学（中心实验室）和尿液分析（当地实验室）也进行了检查。［1］
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| 细胞实验 |
凝血酶抑制剂对VE - cadherin阳性细胞生成的影响。在不含水蛭素（20 U mL−1）(A)或Efegatran sulfate (30 nm) (B)的情况下，用凝血酶处理图1中制备的细胞，并使用荧光活化细胞分选（FACS）进行分析。[3]
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| 动物实验 |
纳入432例不稳定型心绞痛患者。研究依次考察了5个剂量水平的Efegatran，剂量范围为0.105 mg·kg⁻¹·h⁻¹至1.2 mg·kg⁻¹·h⁻¹，给药时间为48小时。安全性评估包括临床评估（参考出血情况）和临床实验室指标测量。疗效评估通过计算机辅助连续心电图缺血监测测量复发性缺血发作的患者人数。临床终点包括：复发性心绞痛、心肌梗死、冠状动脉介入治疗（PTCA或CABG）和死亡。[1]
DIC动物模型[2] 在该模型中，通过两次静脉注射内毒素（100 μg/ml大肠杆菌脂多糖溶于0.9%生理盐水）诱导兔发生DIC。在M1（M=测量时间）后给予80 μg/kg的初始静脉推注，在M2（E组）后给予40 μg/kg的第二次推注。对照组（C组）接受0.9%生理盐水（Sa）治疗。检测凝血参数，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原水平（FBG）、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、纤溶（稀释全血凝块溶解：DWBCL）、血小板计数（PLT）、白细胞计数（WBC）和组织因子途径抑制剂（TFPI）的血药浓度。 比较硫代糖苷类药物与肝素和依非加群在有/无内毒素给药情况下的活性。药物给药剂量如下：肝素（H）50 和 100 IU/kg/h 静脉输注；依非加群（Ef）0.25 和 0.5 mg/kg/h 静脉输注；GYKI 39521（RGH-1875:G1）以及 GYKI 39541（RGH-1962: G2）12.5 和 25 mg/kg 口服。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
不良事件和出血[1]
接受Efegatran治疗的患者常发生浅表性血栓性静脉炎，尽管在较高剂量组中严重程度有所增加（尽管差异不显著），发生率在7.7%至20%之间，显著高于肝素组（P=0.0001）。因此，在剂量探索阶段，最高剂量组的输注速率从4 ml·h"1增加到40 ml·h"1，并相应降低了Efegatran的给药浓度。该方案也用于后续的研究阶段，并确实降低了不良事件的严重程度。然而，它并未降低静脉炎的总体发生率。在研究的第二阶段，0.63 mg·kg"1·h"1剂量组的静脉炎患者比例为13%，而1.2 mg·kg"1·h"1剂量组的静脉炎患者比例为25%。 kg”1 . h”1 剂量组和 2% 的肝素治疗患者出现静脉炎。绝大多数患者的静脉炎程度仅为轻度。接受依非加群治疗的患者轻微出血事件的发生率显著高于肝素治疗组（P=0.001），分别为 17% 至 32% 和 11%（表 4）。共发生 3 例大出血，其中 2 例发生在肝素治疗组。自发性肉眼血尿分布均匀，共 3 例患者（0.7%）出现。大多数轻微出血与既往穿刺部位有关，无需特殊处理。试验药物给药未导致卒中。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
我们比较了直接凝血酶抑制剂依非加群与肝素的效果。以至少 0.63 mg·kg⁻¹·h⁻¹ 的剂量给予硫酸依非加群可显著延长凝血酶时间，其效果至少与活化部分凝血活酶时间校正的肝素输注相当。依非加群的凝血酶抑制水平（以活化部分凝血活酶时间反映）似乎比肝素更稳定，尤其是在治疗开始后的最初几个小时内，这可能是由于肝素的初始剂量相对较高所致。这可能反映了依非加群的剂量反应更可预测，提示硫酸依非加群的给药可能比肝素更容易监测。由于凝血酶在凝血级联反应中起着关键作用，因此预期依非加群的直接作用会比肝素（肝素的作用是间接的，需要抗凝血酶III作为辅助因子）产生更强的抗血栓效果。然而，依非加群与肝素相比，并未显示出明显的临床获益，反而轻微出血的发生率更高。我们的研究结果与其他研究直接凝血酶抑制剂的研究结果一致[1]。
硫代糖苷类药物治疗可显著阻止内毒素给药后纤维蛋白原水平的降低。在DIC模型中，Sa/LPS组、依非加群/LPS组和肝素/LPS组的纤维蛋白原水平无显著差异。硫代糖苷类药物可显著阻止DIC模型中血小板计数的降低。肝素和依非加群均未显著抑制这种降低。在兔注射LPS后，可观察到白细胞计数降低。内毒素诱导的白细胞减少症是由TNF-α介导的。硫代糖苷类药物以及肝素和依非加群酯对DIC引起的白细胞活化的影响可能较小。向兔体内注射内毒素可显著增加纤维蛋白溶解和FDP水平，这可能是由于内皮细胞释放纤溶酶原激活剂所致。这些结果与文献中先前报道的数据一致。与Sa/LPS组相比，所有受试药物均能显著降低血液中FDP水平，其中GYKI 39521的效果最佳。硫代糖苷类药物或依非加群酯治疗可显著抑制内毒素给药后纤维蛋白溶解的增加。Sa/LPS组和肝素/LPS组之间无差异。 [2]骨髓内皮祖细胞（EPCs）在血管对损伤和缺血的反应中发挥重要作用。参与EPCs动员、募集、增殖和分化的介质尚未完全阐明。本研究探讨了凝血因子凝血酶和蛋白酶激活受体-1（PAR-1）对骨髓来源细胞增殖和分化的作用。从C57/BL6小鼠中分离骨髓细胞（BMCs），并接种于纤连蛋白包被的培养瓶中。分别采用免疫组织化学、胸苷摄取和流式细胞术（FACS）检测细胞特征、增殖情况以及内皮细胞标志物的表达。结果表明，凝血酶刺激骨髓细胞富集，这些细胞具有内皮细胞形态，并表现出乙酰化低密度脂蛋白（LDL）摄取和异凝集素染色。凝血酶或PAR-1激活肽可使细胞总数增加2～3倍，并增加血管内皮（VE）钙黏蛋白阳性细胞的数量。经细胞分选后制备的VE钙黏蛋白阴性细胞，经凝血酶处理后，VE钙黏蛋白阳性细胞的数量比未处理的培养物高3～4倍。水蛭素和依非加群可抑制VE钙黏蛋白阳性细胞的增加。这些结果首次证实了凝血酶和PAR-1对骨髓祖细胞增殖和内皮祖细胞（EPC）分化具有新的活性，并提示它们在血管再生和血栓再通中可能发挥作用。 [3] |
| 分子式 |
C21H34CL2N6O3
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|---|---|
| 分子量 |
489.44
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| 精确质量 |
416.2536
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| 元素分析 |
C, 51.53; H, 7.00; Cl, 14.49; N, 17.17; O, 9.81
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| CAS号 |
173006-83-2
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| SMILES |
O=C([C@H]1N(C([C@@H](CC2=CC=CC=C2)NC)=O)CCC1)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C=O.[H]Cl.[H]Cl
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| InChi Key |
NRMUVRCVXCYWNB-VWRRVXQQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H32N6O3.2ClH/c1-24-17(13-15-7-3-2-4-8-15)20(30)27-12-6-10-18(27)19(29)26-16(14-28)9-5-11-25-21(22)23;;/h2-4,7-8,14,16-18,24H,5-6,9-13H2,1H3,(H,26,29)(H4,22,23,25);2*1H/t16-,17+,18-;;/m0../s1
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| 化学名 |
(S)-N-((S)-5-guanidino-1-oxopentan-2-yl)-1-(methyl-D-phenylalanyl)pyrrolidine-2-carboxamide dihydrochloride
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| 别名 |
LY 294468 dihydrochloride; Efegatran dihydrochloride;RGH 2958; RGH2958; GYKI-14166; GYKI14166; GYKI 14166; RGH-2958; LY 294468; LY-294468; LY294468;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0432 mL | 10.2158 mL | 20.4315 mL | |
| 5 mM | 0.4086 mL | 2.0432 mL | 4.0863 mL | |
| 10 mM | 0.2043 mL | 1.0216 mL | 2.0432 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
1,2-Di-(9Z-hexadecenoyl)-sn-glycerol
FXIIa-IN-1 hydrochloride
Idrabiotaparinux sodium
L 373890
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