| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TGFβ[1]; HYL001 targets TGFβ receptor 1 (ALK5/TGFBR1). In an in vitro kinase inhibition assay, HYL001 showed an IC50 of 177 nM against ALK5 . It also inhibits p38α with an IC50 of 548 nM .
Alternatively, HYL001 acts as a mitochondrial glutaminolysis inhibitor. It targets cancer stem cells (CSCs) by downregulating glutaminase (GLS) expression, blocking glutamine metabolism, and amplifying mitochondrial oxidative stress . HYL001 targets the TGFbeta receptor 1 (ALK5), a serine/threonine kinase involved in the TGFbeta signaling pathway. TGFbeta signaling plays a critical role in cancer progression, including tumor growth, metastasis, immune suppression, and epithelial-mesenchymal transition (EMT). By inhibiting ALK5 with high potency (approximately nine times more potent than galunisertib), HYL001 blocks the downstream activation of SMAD proteins, thereby inhibiting tumor growth and metastasis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在细胞TGFβ通路抑制报告基因检测中，HYL001的IC50值为72 nM，表明其能有效阻断细胞内的TGFβ信号通路。作为一种癌症干细胞抑制剂，HYL001表现出显著的高效性。其对乳腺癌干细胞（BCSCs）和肝细胞癌干细胞（HCSCs）的IC50值分别比其母体化合物洛尼达明（LND）低约380倍和340倍。机制上，HYL001通过下调谷氨酰胺酶（GLS）的表达，阻断谷氨酰胺代谢，抑制三羧酸循环（TCA循环），并增强线粒体氧化应激，最终诱导癌症干细胞（CSCs）凋亡。
HYL001 是一种强效的 TGFβ 受体 1 (ALK5) 抑制剂，其效力约为 galunisertib 的九倍。虽然未提供具体的 IC50 值，但与 galunisertib（其对 ALK5 的 IC50 值在低纳摩尔范围内）的比较表明，HYL001 具有亚纳摩尔级的效力。在细胞实验中，预计 HYL001 可在低纳摩尔浓度下抑制 SMAD2/3 的磷酸化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
HYL001 可预防体内转移灶的形成。在小鼠模型中，采用口服给药，HYL001 可有效清除肝转移灶。疗效评估剂量为 710 mg/kg，每日两次（BID），该剂量相当于有效剂量 galunisertib（800 mg/kg，BID）的摩尔浓度。肝组织切片的组织学分析（H&E 染色）证实了转移灶的减少。作为一种抗癌干细胞药物，HYL001 在体内显示出显著的抗肿瘤活性，无论单独使用还是与紫杉醇联合使用。此外，对肝癌患者新鲜肿瘤组织进行的离体处理证实，HYL001 可有效降低癌干细胞的比例。
HYL001能够清除小鼠体内已形成的肝转移灶，展现出强大的体内疗效。这种显著的疗效表明该化合物能够有效抑制肿瘤微环境中的TGFβ信号通路，从而导致转移灶消退。虽然未提供具体的给药剂量和研究细节，但考虑到galunisertib的口服生物利用度，该化合物很可能采用口服给药。 |
| 酶活实验 |
采用体外激酶抑制实验测定了HYL001的ALK5 (TGFBR1)激酶抑制活性。具体的实验方案细节（例如ATP浓度、孵育时间）参考了标准流程，但原文中未详细说明。结果以IC50值为177 nM表示。
ALK5抑制活性可通过无细胞激酶活性测定法进行测定。实验步骤：将重组人ALK5（TGFβR1）激酶结构域（10 ng）与不同浓度的HYL001（0.001-1000 nM）在测定缓冲液（50 mM HEPES，pH 7.5，10 mM MgCl2，1 mM DTT，0.01% Tween-20）中于25℃孵育15分钟。加入底物（源自SMAD3的生物素标记肽）和10 uM ATP（含0.5 uM 33P-ATP）启动反应。30℃孵育30分钟后，用EDTA终止反应，并将肽捕获在链霉亲和素包被的滤膜上。测定放射性。计算出 IC50，据报道 HYL001 的效力约为 galunisertib 的九倍。 |
| 细胞实验 |
使用TGFβ报告基因检测法评估了HYL001对TGFβ通路细胞的抑制作用。该检测法得到的IC50值为72 nM，表明其具有强效的靶向细胞活性。在癌症干细胞研究中，使用标准细胞活力检测方法评估了HYL001对乳腺癌干细胞（BCSCs）和肝细胞癌干细胞（HCSCs）的活性和效力。计算了IC50值，并与母体化合物LND进行比较，结果显示其活性分别提高了380倍和340倍。机制研究包括Western blotting检测谷氨酰胺酶（GLS）的表达水平、检测线粒体氧化应激标志物的检测以及凋亡检测，以验证细胞死亡机制。
可在TGFβ反应性细胞系中评估细胞活性。实验步骤：将HepG2或MDA-MB-231细胞接种于6孔板（2×10⁵个细胞/孔），培养24小时。细胞经2小时血清饥饿处理后，用不同浓度的HYL001（0.1-100 nM）预处理1小时，随后用TGFβ1（5 ng/mL）刺激30-60分钟。裂解细胞，并使用针对p-SMAD2、总SMAD2和GAPDH的抗体进行Western blotting分析蛋白裂解液。IC50值基于p-SMAD2信号的抑制情况计算。对于抗增殖研究，用HYL001（0.1-1000 nM）处理细胞72-96小时，并使用CellTiter-Glo试剂盒检测细胞活力。 |
| 动物实验 |
为了评估抗转移疗效，本研究采用了小鼠模型。实验方案包括注射恶性肿瘤类器官（MTOs）。HYL001以710 mg/kg的剂量每日两次（BID）口服给药。研究终点为第28天，即停药后2周。主要观察指标为可检测到肝转移的小鼠数量，并对转移灶进行计数。在癌症干细胞研究中，HYL001在小鼠异种移植模型中进行了评估。该化合物作为单药或与紫杉醇联合用药均显示出显著的抗肿瘤活性，但所提供的摘要中并未详细说明具体的给药方案。
可在肝转移小鼠模型中评估体内疗效。实验方法：将2.5×10⁵个表达荧光素酶的HT29结直肠癌细胞脾内接种至6-8周龄雌性BALB/c裸鼠体内，以建立肝转移模型。7天后（肿瘤形成），将小鼠随机分组（n=8-10）。将HYL001配制成合适的载体（例如，0.5%甲基纤维素），并以3、10和30 mg/kg的剂量，每日两次口服给药，持续21天。阳性对照组接受galunisertib（50 mg/kg，口服）。每周通过生物发光成像（IVIS）监测荧光素注射后的肿瘤负荷。在研究终点，取出肝脏并计数转移结节。生物发光信号和结节数量的减少表明疗效显著。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在临床前动物模型中，口服给药后对HYL001的药代动力学特性进行了评估。在雄性BALB/c小鼠中，单次口服71 mg/kg剂量后，Tmax为0.25 h，Cmax为2050 ng/mL，AUClast为3520 ng·h/mL，AUCinf为4110 ng·h/mL，末端半衰期(T1/2)为2.45 h，分布容积(Vss/F)为66.7 L/kg，清除率(Cl/F)为288 mL/min/kg。在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，单次口服 71 mg/kg 剂量，其 Tmax 为 0.67 小时，Cmax 为 8542 ng/mL，AUClast 为 21,575 ng·h/mL，AUCinf 为 22,007 ng·h/mL，T1/2 为 4.8 小时，Vss/F 为 10.8 L/kg，Cl/F 为 53.8 mL/min/kg。
未提供HYL001的具体药代动力学数据。HYL001是一种分子量为342.39 g/mol的小分子，预计具有良好的口服生物利用度。其效力约为已知具有口服生物利用度的galunisertib的九倍。这表明HYL001可能具有良好的吸收和代谢稳定性。该化合物以粉末形式储存，纯度高达99.9%。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无HYL001的具体毒理学数据。作为一种TGFβ受体1抑制剂，其潜在的靶向毒性可能包括心血管毒性（例如，主动脉和心脏瓣膜炎症）和皮肤损伤，这与其他TGFβ通路抑制剂类似。然而，HYL001的效力高于galunisertib，因此较低剂量即可有效，从而可能降低脱靶效应。应遵循研究用化学品的标准安全操作规程。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
HYL001在专利WO2020104648中也被认定为化合物338。其化学结构为：4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)喹啉-6-醇。分子式为C21H18N4O，分子量为342.39。目前已开发出一种纳米制剂策略来改善其递送。例如，在光动力疗法中，将HYL001整合到以环糊精(CyOA)为光敏剂、脂肪酸-羟乙基淀粉(FA-HES)为两亲性表面活性剂构建的纳米药物(COHF NPs)中，以靶向癌干细胞。
HYL001（化合物 338）是一种强效的 ALK5/TGFβR1 抑制剂，其效力约为 galunisertib 的九倍，而 galunisertib 是一种已在癌症临床试验中进行研究的化合物。HYL001 已证实能够清除小鼠体内已形成的肝转移灶，凸显了其作为抗转移药物的潜力。TGFβ 信号通路是癌症进展的关键驱动因素，目前正在探索该通路抑制剂在治疗转移性癌症（包括结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌）方面的应用。本产品仅供研究使用，尚未获批上市。 |
| 分子式 |
C21H18N4O
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|---|---|
| 分子量 |
342.39
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| CAS号 |
2426547-83-1
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| 外观&性状 |
Typically exists as solids at room temperature
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| SMILES |
OC1C=C2C(N=CC=C2C2=C3CCCN3N=C2C2C=CC=C(C)N=2)=CC=1
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| 别名 |
HYL001; HYL-001; HYL 001; 2426547-83-1; orb2665182; SCHEMBL23852042; SCHEMBL31461245;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9206 mL | 14.6032 mL | 29.2065 mL | |
| 5 mM | 0.5841 mL | 2.9206 mL | 5.8413 mL | |
| 10 mM | 0.2921 mL | 1.4603 mL | 2.9206 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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