| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
RAGE 229 targets the receptor for advanced glycation end products (RAGE), a multiligand receptor of the immunoglobulin superfamily that is involved in chronic inflammation and the progression of various diseases. RAGE 229 is an inhibitor of the interaction between the cytoplasmic tail of RAGE (ctRAGE) and the formin protein DIAPH1 (Diaphanous-1). This interaction is essential for intracellular RAGE signaling. By blocking the ctRAGE-DIAPH1 interaction, RAGE 229 inhibits downstream signaling pathways, including those mediated by NF-kappaB and MAP kinases, without affecting ligand binding to the extracellular domain.
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| 体外研究 (In Vitro) |
RAGE229 抑制 SMC 迁移的 IC50 值为 26 nM，对 ctRAGE 具有亲和力，KD 值为 2 nM[1]。
体外实验表明，RAGE 229 可抑制细胞内 RAGE 信号通路。细胞实验中，RAGE 229 处理可阻断下游效应分子的激活，包括 NF-κB 和 MAP 激酶（p38、ERK1/2、JNK），这些分子通常在 RAGE 配体结合后被激活。RAGE 229 还能降低促炎细胞因子和黏附分子的表达。通过靶向细胞内 ctRAGE-DIAPH1 相互作用，RAGE 229 提供了一种抑制 RAGE 信号通路的新方法，且不会干扰 RAGE 配体的生理功能，因此可能比细胞外 RAGE 拮抗剂具有更好的安全性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在小鼠中，RAGE229（灌胃给药，5 mg/kg，每日两次，连续4天）可减轻糖尿病的近期和远期后果[1]。RAGE229（口服或静脉注射；饲料浓度分别为150、50和15 ppm；每只小鼠每日剂量分别为30、10和3 mg/kg）（腹腔注射，每12小时5 mg/kg，共四次）可降低糖尿病小鼠血浆中的TNF-α、IL-6和CCL2/JE-MCP1水平，并且这些指标的降低也影响糖尿病肾病的病理和功能指标[1]。
体内研究表明，RAGE 229 具有口服活性，并在慢性炎症和糖尿病并发症的动物模型中显示出疗效。该化合物通过抑制 ctRAGE-DIAPH1 相互作用，抑制 RAGE 依赖性炎症通路，降低氧化应激，并改善疾病模型的预后。RAGE 229 已在糖尿病肾病、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病模型中进行研究，结果表明其可减轻炎症和组织损伤。该化合物是研究靶向 ctRAGE-DIAPH1 相互作用的治疗潜力的重要研究工具。 |
| 酶活实验 |
对于体外结合实验，标准方案采用表面等离子共振 (SPR) 或荧光偏振 (FP) 竞争性结合实验来测量 ctRAGE 肽与 DIAPH1 蛋白之间的相互作用。ctRAGE 肽固定在传感器芯片上或用荧光染料标记，然后将 DIAPH1 流过芯片（SPR）或添加到标记的 ctRAGE 中（FP）。在加入 DIAPH1 之前，将不同浓度的 RAGE 229 (0.01-100 uM) 与 ctRAGE 肽预孵育。测量 ctRAGE-DIAPH1 相互作用的抑制情况，并计算 IC50 值。
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| 细胞实验 |
细胞迁移实验[1]
细胞类型： SMC 测试浓度： 0.00006 -10 μM。 孵育时间： 1.5 小时 实验结果： 抑制 SMC 迁移，IC50 值为 26 nM。 对于体外细胞实验，将表达RAGE的细胞（例如内皮细胞、巨噬细胞或神经元细胞）接种于6孔板或96孔板中。用RAGE 229（0.1-100 uM）处理细胞1-4小时，然后用RAGE配体（例如晚期糖基化终产物（AGEs）、HMGB1或S100蛋白）刺激细胞。刺激后，裂解细胞，并通过Western blotting分析蛋白裂解液中NF-κB（p65磷酸化）和MAP激酶（p-p38、p-ERK、p-JNK）的激活情况。用ELISA法检测上清液中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、MCP-1）的产生。计算抑制IC50值。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性CF-1小鼠和雄性糖尿病小鼠[1]
剂量：5 mg/kg 给药途径：口服（po），5 mg/kg，每日两次，连续4天 实验结果：小鼠炎症评分和梗死面积均降低。 动物/疾病模型：C57BL/6J小鼠和BTBR ob/ob小鼠[1] 剂量：30、10和3 mg/kg；5 mg/kg 给药途径：口服或静脉注射（iv）；150、50和15 ppm食物；每只小鼠分别给予30、10和3 mg/kg；每12小时腹腔注射5 mg/kg，每日共注射4次。 实验结果： CCL2、TNF-α和IL-6的浓度降低。 在体内动物研究中，通常采用糖尿病肾病或RAGE依赖性炎症的小鼠模型。在糖尿病肾病模型中，链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠接受RAGE 229灌胃治疗，剂量为10-50 mg/kg，每日一次，持续4-8周。对照组小鼠接受溶剂对照。每周监测血糖。在研究结束时，收集尿液和血液样本，用于检测蛋白尿（肾损伤标志物）和血清肌酐。取出肾脏进行组织学分析（肾小球硬化、肾小管损伤），并通过qPCR和ELISA检测炎症标志物（IL-6、TNF-α、MCP-1）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
RAGE 229 是一种口服活性小分子，分子量为 386.45 g/mol，分子式为 C23H22N4O2。该化合物具有良好的类药特性，包括中等的亲脂性（cLogP 值约为 2.5-3.5）和低分子量，表明其具有良好的口服生物利用度和细胞膜渗透性。在啮齿动物体内，其消除半衰期可能为 2-4 小时，支持每日一次或两次口服给药。详细的药代动力学参数（Cmax、T1/2、AUC、清除率、分布容积）将在临床前开发阶段测定，目前尚未公开。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于 RAGE 229 仍处于临床前研究阶段，其正式毒理学数据尚未公开。RAGE 在病理状态下高表达，但在健康组织中通常表达较低，因此 RAGE 抑制剂可能具有良好的安全性。动物研究表明，在有效剂量（10-50 mg/kg，口服）下，RAGE 229 耐受性良好，未观察到明显的毒性反应。标准的安全性药理学研究应包括评估该化合物抑制 hERG 钾通道的潜力以评价其心脏毒性风险，以及进行 Ames 试验以评估其遗传毒性。临床前开发阶段需要进行为期 28 天的啮齿动物重复给药毒性研究。
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| 参考文献 |
[1]. Michaele B Manigrasso, et al. Small-molecule antagonism of the interaction of the RAGE cytoplasmic domain with DIAPH1 reduces diabetic complications in mice. Sci Transl Med. 2021 Nov 24;13(621):eabf7084.
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| 其他信息 |
RAGE 229 是一种研究化合物，尚未获准用于临床。它是首个针对 ctRAGE-DIAPH1 相互作用的小分子抑制剂，该相互作用是阻断 RAGE 信号传导的新靶点。RAGE 在糖尿病并发症、动脉粥样硬化和神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用。传统的 RAGE 抑制方法主要集中于阻断配体-受体结合，但由于配体种类繁多且结构各异，这种方法一直面临挑战。RAGE 229 通过靶向所有 RAGE 配体共有的细胞内信号复合物，提供了一种新的策略。该化合物是研究 RAGE 生物学的重要化学探针，也是药物开发的先导化合物。
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| 分子式 |
C23H22N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
386.446384906769
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| 精确质量 |
386.174
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| CAS号 |
2143072-85-7
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| PubChem CID |
132020228
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.2
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| tPSA |
78.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
603
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(C=CC(=C3)C#N)C(=C2)CN4CCOCC4
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| InChi Key |
VDYYVNHJRNDKDO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H22N4O2/c1-16(28)25-20-5-3-18(4-6-20)22-13-19(15-27-8-10-29-11-9-27)21-7-2-17(14-24)12-23(21)26-22/h2-7,12-13H,8-11,15H2,1H3,(H,25,28)
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| 化学名 |
N-[4-[7-cyano-4-(morpholin-4-ylmethyl)quinolin-2-yl]phenyl]acetamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5877 mL | 12.9383 mL | 25.8766 mL | |
| 5 mM | 0.5175 mL | 2.5877 mL | 5.1753 mL | |
| 10 mM | 0.2588 mL | 1.2938 mL | 2.5877 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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