| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Razuprotafib (AKB-9778) targets VE‑PTP (IC50 = 17 pM). It also inhibits the structurally related phosphatases HPTPh (IC50 = 36 pM) and HPTPγ (IC50 = 100 pM). It shows weak inhibition of LAR (IC50 = 295 nM), PTP1B (IC50 = 780 nM), CD45 (IC50 = 7,812 nM), and HPTPe (IC50 = 14,609 nM), while no significant inhibition (IC50 >20,000 nM) is observed against HCPTPA, PRL3, MKP‑1, VHR, ALP, and PP1γ. [1]
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在HUVEC细胞中，Razuprotafib (AKB-9778) 在0.17–50 μM浓度范围内浓度依赖性地诱导TIE2酪氨酸磷酸化。[1]
在1.7 μM浓度下，它诱导的TIE2、AKT、eNOS和ERK磷酸化水平与500 ng/mL ANG1相当。与ANG1或ANG2共孵育可显著增强这些效应。[1] 通过shRNA敲低TIE2可完全消除Razuprotafib诱导的AKT和ERK磷酸化，证实了其靶点特异性。[1] Razuprotafib不诱导VEGFR2磷酸化，也不影响VEGF诱导的VEGFR2磷酸化。[1] 在低氧（5% O2）条件下，VE‑PTP表达上调且ANG1诱导的TIE2激活被削弱，但Razuprotafib仍能恢复TIE2磷酸化及其下游信号，即使存在外源性ANG2也是如此。[1] 在通透性实验中，10 mM Razuprotafib可阻断VEGF（200 ng/mL）诱导的FITC‑葡聚糖（250 kDa）透过融合HUVEC单层。[1] Razuprotafib (AKB-9778) 增加血管生成素诱导的 TIE2 磷酸化，并刺激 HUVEC 中的 TIE2 磷酸化和下游信号传导 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在氧诱导缺血性视网膜病变小鼠模型中，皮下注射Razuprotafib (AKB-9778)（10或20 mg/kg，每日两次）或玻璃体内注射（3–5 μg）可显著减少视网膜新生血管面积。[1]
在激光诱导脉络膜新生血管模型中，皮下注射Razuprotafib（10或20 mg/kg，每日两次）或玻璃体内注射（3或5 μg）可减少脉络膜新生血管面积。与玻璃体内注射阿柏西普（40 μg）联用效果优于单药。[1] 在Rho‑VEGF转基因小鼠（视网膜下新生血管模型）中，皮下注射Razuprotafib（10 mg/kg，每日两次）或玻璃体内注射（5 μg）可减少视网膜下新生血管面积。[1] 在ANG2高表达的Tet‑opsin‑Ang2小鼠中，玻璃体内注射Razuprotafib（5 μg）即使在高水平ANG2存在下也能抑制缺血诱导的视网膜新生血管。[1] 在Miles实验中，静脉注射Razuprotafib（16 mg/kg）显著减少组胺和VEGF诱导的皮肤血管渗漏。[1] 在Rho‑VEGF小鼠中，皮下注射Razuprotafib（3或10 mg/kg）可减少视网膜新生血管周围的白蛋白外渗。[1] 在Tet‑opsin‑VEGF双转基因小鼠中，皮下注射Razuprotafib（10或50 mg/kg，每日两次）剂量依赖性地预防渗出性视网膜脱离并抑制新生血管。[1] 皮下注射 razuprotafib (20 mg/kg) 可刺激体内视网膜内皮细胞中的 TIE2 磷酸化 [1]。 razuprotafib（10-20 mg/kg；皮下注射；每天两次，持续 7 天）可抑制视网膜下新生血管形成 (NV) [1]。 |
| 酶活实验 |
磷酸酶抑制实验在96孔板中进行。化合物用实验缓冲液（50 mM Tris‑HCl, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, ±0.01% BSA, pH 7–10）稀释。酶（市售或自备蛋白）在使用前立即用实验缓冲液稀释。化合物和酶在室温下预孵育10分钟。然后加入荧光底物DiFMUP（6,8‑二氟‑4‑甲基伞形酮磷酸酯），短暂500 g离心后在室温孵育15分钟。加入5 mL终止液（50 mM bpV[phen]）终止反应。用酶标仪读取荧光值。通过浓度‑反应曲线使用Excel Fit计算IC50值。[1]
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| 细胞实验 |
人脐静脉内皮细胞（HUVEC，传代≤6代）用Razuprotafib (AKB-9778)单独或与重组人ANG1（500 ng/mL）、ANG2（500 ng/mL）或VEGF（200 ng/mL）共处理10分钟。免疫沉淀：细胞裂解液与抗TIE2或抗VEGFR2抗体孵育，然后用抗磷酸酪氨酸（4G10）或相应总蛋白抗体进行免疫印迹。信号通路研究：裂解液用抗总/磷酸化AKT、ERK和eNOS抗体探测。通透性实验：HUVEC在Transwell滤膜上生长至融合，用10 mM Razuprotafib或溶剂预处理30分钟，然后在上室加入200 ng/mL VEGF和250 kDa FITC‑葡聚糖（0.25 mg/mL）。2.5小时后测量下室中FITC‑葡聚糖的荧光强度。TIE2敲低：使用靶向人TIE2的逆转录病毒shRNA（序列：5'‑GATCCCACCATCGAGG‑3'）在EC‑RF24细胞中进行。[1]
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| 动物实验 |
氧诱导缺血性视网膜病变： C57BL/6小鼠在出生后第12天（P12）接受玻璃体内注射（1–2 μL）Razuprotafib (AKB-9778)（0.1–5 μg）或溶剂。或者皮下注射（10或20 mg/kg，每日两次）从P12至P17。P17时摘除眼球固定，视网膜用FITC标记的GSA lectin染色，制备视网膜铺片，测量新生血管面积。[1]
激光诱导脉络膜新生血管： 6周龄C57BL/6小鼠经激光击穿Bruch膜。术后立即玻璃体内注射Razuprotafib（3或5 μg）或溶剂，或皮下注射（10或20 mg/kg，每日两次）共7天。联合实验中，玻璃体内注射阿柏西普（40 μg）联合皮下注射Razuprotafib（20 mg/kg，每日两次）。7天后制备脉络膜铺片，FITC‑GSA染色并测量新生血管面积。[1] Rho‑VEGF转基因小鼠（视网膜下新生血管）： P15时，小鼠接受皮下注射Razuprotafib（3或10 mg/kg，每日两次）直至P21，或单次玻璃体内注射（5 μg）。P21时制备视网膜铺片并量化视网膜下新生血管面积。白蛋白渗漏实验：小鼠接受三次皮下注射Razuprotafib（3或10 mg/kg，间隔12小时），然后视网膜进行白蛋白和GSA免疫荧光染色。[1] Tet‑opsin‑Ang2小鼠： 经强力霉素处理并患有缺血性视网膜病变的小鼠在P12接受单次玻璃体内注射Razuprotafib（5 μg）。P17时测量视网膜新生血管面积。[1] Tet‑opsin‑VEGF双转基因小鼠： 小鼠先皮下注射Razuprotafib（3、10或50 mg/kg，每日两次）预处理3天，然后继续相同给药方案并每日加用皮下强力霉素（50 mg/kg），共4天。摘除眼球制备切片，测量视网膜脱离面积百分比。[1] Miles实验（皮肤血管渗漏）： C57BL/6小鼠在实验前5小时和实验开始时分别静脉注射Razuprotafib（16 mg/kg，溶于5%葡萄糖水溶液）或溶剂。然后静脉注射伊文思蓝染料（1% in PBS, 100 μL）。10分钟后，在背部三个位点皮内注射（50 μL）PBS、组胺（225 ng）或小鼠VEGF165（100 ng）。30分钟后取下皮肤组织，在甲酰胺中提取5天，定量伊文思蓝外渗量。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Razuprotafib (AKB-9778) 是VE‑PTP催化活性的竞争性抑制剂。它能在高ANG2水平下激活TIE2，使ANG2从拮抗剂转变为激动剂。[1]
通过玻璃体内或全身给药，在多种临床前模型中均可抑制脉络膜和视网膜新生血管以及血管渗漏。[1] 与阿柏西普（VEGF trap）联用可产生相加/协同效应，进一步减少脉络膜新生血管面积。[1] Razuprotafib不影响正常的视网膜血管发育（P4‑P7），提示其对病理性血管生成具有选择性。[1] 该药物有望用于治疗新生血管性AMD、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿和视网膜静脉阻塞，尤其适用于对抗VEGF治疗反应不完全的患者。[1] Razuprotafib，又名 AKB-9778，是一种小分子抑制剂，可通过抑制 VE-PTP 来恢复 Tie2 的激活。在糖尿病和 COVID-19 的研究中，Razuprotafib 由患者通过皮下注射自行给药。 Razuprotafib 是一种血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶 (VE-PTP) 的小分子抑制剂，具有潜在的血管稳定作用。给药后，Razuprotafib 可靶向、结合并抑制 VE-PTP，VE-PTP 是内皮细胞 (EC) 特异性受体酪氨酸激酶 (RTK) Tie2 的负调控因子。这可恢复 Tie2 的激活，从而改善内皮功能并稳定血管。VE-PTP 在与多种疾病相关的受损内皮中表达上调。Tie2 在内皮功能和血管稳定性中发挥着重要作用。 Tie2 激活减少会导致血管渗漏和炎症。 作用机制 Razuprotafib 通过结合并抑制 VE-PTP（病变血管中 Tie2 的负调控因子）的胞内催化结构域来抑制 VE-PTP，从而使 Tie2 失活。这使得 Razuprotafib 能够恢复 Tie2 的激活，从而增强内皮功能并稳定血管。Razuprotafib 目前正在研究其治疗糖尿病血管并发症和 COVID-19 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的疗效。 |
| 分子式 |
C26H26N4O6S3
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|---|---|
| 分子量 |
586.702842235565
|
| 精确质量 |
586.101
|
| 元素分析 |
C, 53.23; H, 4.47; N, 9.55; O, 16.36; S, 16.39
|
| CAS号 |
1008510-37-9
|
| 相关CAS号 |
1809275-69-1 (sodium);1008510-37-9;
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| PubChem CID |
46700782
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.667
|
| LogP |
4.02
|
| tPSA |
212
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
39
|
| 分子复杂度/Complexity |
906
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
COC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)NS(=O)(=O)O)C3=CSC(=N3)C4=CC=CS4
|
| InChi Key |
KWJDHELCGJFUHW-SFTDATJTSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H26N4O6S3/c1-36-26(32)29-21(15-17-6-3-2-4-7-17)24(31)27-20(22-16-38-25(28-22)23-8-5-13-37-23)14-18-9-11-19(12-10-18)30-39(33,34)35/h2-13,16,20-21,30H,14-15H2,1H3,(H,27,31)(H,29,32)(H,33,34,35)/t20-,21-/m0/s1
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| 化学名 |
N-(4-{(2S)-2-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropanamido}-2-[2-(thiophen-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl}phenyl)sulfamic acid
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| 别名 |
AKB-9778; AKB 9778; Razuprotafib; 1008510-37-9; AKB-9,778; 0WAX4UT396; AKB9,778; AKB9778
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~100 mg/mL (170.4 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7044 mL | 8.5222 mL | 17.0445 mL | |
| 5 mM | 0.3409 mL | 1.7044 mL | 3.4089 mL | |
| 10 mM | 0.1704 mL | 0.8522 mL | 1.7044 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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