| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Soluble guanylate cyclase (sGC) - activator (heme-free form); EC50 = 11.2 ± 1.0 nM in sGC-overexpressing CHO reporter cell line; EC50 = 2.1 ± 0.07 nM in sGC-overexpressing CHO reporter cell line pretreated with ODQ (30 μM, 3 h). [1]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在浓度为 0.01 至 100 μM 的范围内，Runcaciguat 对高纯度重组 sGC 酶表现出浓度依赖性的激活作用，cGMP 的生成量增加 2.6 倍 (0.01 μM) 至 9.3 倍 (100 μM)。[1]
在 NO (DEA/NO，10 μM) 存在下，Runcaciguat 在较宽的浓度范围内对 sGC 活性表现出叠加效应。[1] 在 sGC 抑制剂 ODQ (10 μM) 存在下，sGC 被氧化/去血红素化，Runcaciguat 进一步提高了 cGMP 的生成量，表明其对去血红素酶的作用最大。[1] Runcaciguat 激活 sGC 报告细胞系的 EC50 为 11.2 ± 1.0 nM； ODQ（30 μM，3 小时）预处理可增强效力（EC50 = 2.1 ± 0.07 nM）。[1] Runcaciguat 与 NO 供体 SNAP（10 和 100 nM）联用显示出叠加效应。[1] 在 sGC 过表达细胞中，Runcaciguat 处理可使最大发光信号达到 cinaciguat 的 50-60%。[1] Runcaciguat 浓度依赖性地抑制苯肾上腺素诱导的兔隐动脉环（IC50 = 199 nM）和兔主动脉环（IC50 = 39 nM）收缩。 [1] Runcaciguat 浓度依赖性地舒张了经血栓素激动剂 U-46619 预收缩的猪冠状动脉环，IC50 为 137 nM。[1] 在大鼠 Langendorff 心脏灌注模型中，Runcaciguat 浓度依赖性地降低了冠状动脉灌注压，浓度范围为 10 nM 至 10 μM，最高浓度下最大效应约为 45%；在最高测试浓度下，未观察到对心率、左心室舒张压或收缩力的影响。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在麻醉大鼠中，静脉注射0.03和0.1 mg/kg的Runcaciguat可引起剂量依赖性的、持久的血压下降，对心率的影响较小；在ODQ预处理下，这种作用更显著且持续时间更长。[1]在植入遥测装置的清醒正常血压大鼠中，口服10 mg/kg的Runcaciguat可引起剂量依赖性的、持久的平均动脉血压下降，血压降低幅度高达15%；血压峰值在给药后数小时内达到，并维持超过24小时；1和3 mg/kg的剂量对血压无影响；观察到剂量相关的反射性心动过速。 [1]
Runcaciguat（口服 0.3、1.0 和 3.0 mg/kg）可使清醒的自发性高血压大鼠 (SHR) 的平均动脉血压呈剂量依赖性且持久下降，血压降低 5-15%；其作用在 1-12 小时内达到峰值，持续约 17 小时，1.0 和 3.0 mg/kg 剂量后 24 小时仍具有显著作用；观察到剂量相关的短暂反射性心动过速高达 20%。 [1] 在L-NAME处理的肾素转基因大鼠模型（TGR(mRenR2)27）中，Runcaciguat（1、3和10 mg/kg，每日两次，口服）显著且呈剂量依赖性地降低了死亡率（安慰剂组为58%，1 mg/kg组为56%，3 mg/kg组为39%，10 mg/kg组为28%；10 mg/kg组具有统计学意义，3 mg/kg组显示出明显的趋势）。[1] Runcaciguat治疗导致蛋白尿呈剂量依赖性显著降低，肌酐清除率在研究结束时显著升高，表明其具有肾脏保护作用。[1] Runcaciguat治疗显著降低了心脏肥大（右心室和左心室），表明其具有心脏保护作用。[1] |
| 酶活实验 |
高纯度重组sGC酶活性测定：测试了浓度范围为0.01至100 μM的Runcaciguat刺激纯化sGC酶产生cGMP的能力。观察到浓度依赖性激活，激活倍数范围为2.6倍（0.01 μM）至9.3倍（100 μM）。测试了与NO（DEA/NO 10 μM）的叠加效应。在ODQ（10 μM，导致sGC氧化/无血红素）存在下，cGMP的产生进一步增加。该测定方法与之前用于表征sGC刺激剂和sGC激活剂的方法相同。[1]
基于细胞的cGMP生成测定：使用过表达大鼠sGC的稳定CHO报告细胞系。最小有效浓度 (MEC) 定义为使 cGMP 生成量增加 ≥ 3 倍所需的浓度。EC50 值通过浓度-反应曲线确定。在 ODQ 预处理实验中，细胞先用 30 μM ODQ 孵育 3 小时，然后再加入 Runcaciguat。在联合用药研究中，Runcaciguat 与 NO 供体 SNAP（10 和 100 nM）联合使用。测量发光信号，并与作为对照的 cinaciguat 进行比较。[1] 离体血管舒张试验：兔大隐动脉环和兔主动脉环用去氧肾上腺素预收缩，然后加入 Runcaciguat 以确定浓度依赖性抑制作用及其 IC50 值。猪冠状动脉环先用血栓素激动剂 U-46619 预收缩，然后加入 Runcaciguat 以测定其舒张作用并计算 IC50 值。[1] Langendorff 灌注心脏试验：将大鼠心脏置于 Langendorff 灌注装置中进行灌注；测试浓度范围为 10 nM 至 10 μM 的 Runcaciguat，以评估其对冠状动脉灌注压、心率、左心室舒张压和收缩力 (+dp/dt) 的影响。[1] |
| 细胞实验 |
sGC过表达CHO报告细胞系检测：使用细胞评估Runcaciguat对sGC的激活作用；EC50测定为11.2 ± 1.0 nM。ODQ（30 μM，3 h）预处理可提高效力至EC50 = 2.1 ± 0.07 nM。与NO供体SNAP（10和100 nM）联用显示出叠加效应。最大发光信号达到西那西呱的50-60%。[1]
离体血管舒张实验：使用兔大隐动脉、兔主动脉和猪冠状动脉环。组织先用去氧肾上腺素或 U-46619 预收缩，然后用 Runcaciguat 处理，以确定 IC50 值（大隐动脉为 199 nM，主动脉环为 39 nM，冠状动脉环为 137 nM）。[1] Langendorff 灌注大鼠心脏试验：将大鼠心脏安装在 Langendorff 装置中；灌注浓度为 10 nM 至 10 μM 的 Runcaciguat；测量冠状动脉灌注压、心率、左心室舒张压和收缩力。[1] |
| 动物实验 |
麻醉大鼠血流动力学：Wistar大鼠麻醉后，静脉注射0.03和0.1 mg/kg的Runcaciguat，并监测血压和心率。实验分别在有和无ODQ预处理的情况下进行。[1]
清醒正常血压大鼠遥测：植入遥测装置的大鼠口服1、3和10 mg/kg的Runcaciguat，并持续监测平均动脉血压和心率，评估24小时内的影响。[1] 清醒自发性高血压大鼠（SHR）研究：SHR口服0.1、0.3、1.0和3.0 mg/kg的Runcaciguat，并监测血压和心率，评估24小时内的影响。 [1] 长期L-NAME处理的肾素转基因大鼠模型：TGR(mRenR2)27大鼠经L-NAME处理以诱导内皮功能障碍；Runcaciguat以1、3和10 mg/kg的剂量每日两次口服给药，持续7周。评估死亡率、蛋白尿、肌酐清除率和心脏重量。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在Wistar大鼠中，静脉注射0.3 mg/kg的Runcaciguat的药代动力学参数为：Vss = 1.4 L/kg，CLb = 0.21 L/(h·kg)，t1/2 = 7.5 h；口服0.3 mg/kg，生物利用度F = 95%。[1] 在比格犬中，静脉注射0.3 mg/kg的Runcaciguat的药代动力学参数为：Vss = 2.8 L/kg，CLb = 1.4 L/(h·kg)，t1/2 = 4.3 h；口服0.3 mg/kg，生物利用度F = 8%。 [1]
在食蟹猴中，Runcaciguat的药代动力学参数（静脉注射0.1 mg/kg）：Vss = 1.4 L/kg，CLb = 0.16 L/(h·kg)，t1/2 = 10 h；口服0.1 mg/kg，生物利用度F = 81%。[1] Runcaciguat对主要CYP同工酶无显著抑制作用。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
CYP3A4诱导潜力：对来自三位供体的人肝细胞原代培养物中的Runcaciguat（化合物45）进行了CYP3A4诱导能力评估。环丙基丙酸化合物45最终表现出最佳的总体特性，其对人CYP3A4诱导潜力的预测安全性评估结果为阳性。未观察到对主要CYP同工酶的显著抑制作用或脱靶效应。[1]
本研究未报告LD50、肝毒性、肾毒性或血浆蛋白结合率等具体毒性数据。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Runcaciguat是一种强效且选择性的sGC激活剂，可激活在氧化应激条件下形成的氧化型无血红素sGC。这种作用机制能够恢复功能障碍的NO/sGC/cGMP信号通路，该通路在心血管和心肾疾病中受损。[1]
第一代sGC激活剂如cinaciguat（仅限静脉注射，药代动力学/药效学特征不佳）和ataciguat（活性较弱，在II期临床试验中终止）存在一些局限性，而Runcaciguat克服了这些局限性。[1] Runcaciguat与念珠藻属（Nostoc sp.）结合的X射线晶体结构分辨率为 2.2 Å 的 H-NOX 结构域（与人 sGC 同源，序列一致性为 35%，PDB 编号 7LGK）显示，羧酸基团取代了西那西呱的一个羧基丁基，并以相同的氢键模式与 YxSxR 基序结合；第二个羧酸基团被氯离子占据。中心酰胺基团位于 H105 和 W74 之间；αF 螺旋相对于其血红素结合位置移动了约 2 Å，从而为中心氯代苯环的结合腾出了空间；环丙基部分结合到由 M1、V5、M144 和 W74 形成的疏水性口袋中。 [1] Runcaciguat目前正在进行II期临床试验：CONCORD试验（NCT04507061）用于治疗慢性肾脏病（CKD），NEON试验（NCT04722991）用于治疗非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）。[1] 体外代谢数据显示，Runcaciguat的代谢途径分布广泛且多样，包括结合反应、氧化反应和水解反应。[1] 该化合物具有良好的生物相容性，静脉给药后清除率低、半衰期长，在大鼠和猴子中口服生物利用度高，在犬中清除率和口服生物利用度中等。[1] |
| 分子式 |
C23H22CL2F3NO3
|
|---|---|
| 分子量 |
488.326895236969
|
| 精确质量 |
487.092
|
| 元素分析 |
C, 56.57; H, 4.54; Cl, 14.52; F, 11.67; N, 2.87; O, 9.83
|
| CAS号 |
1402936-61-1
|
| 相关CAS号 |
1402936-61-1;
|
| PubChem CID |
134440946
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
6.6
|
| tPSA |
66.4
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
665
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
ClC1C=CC(=CC=1NC([C@H](C1C=CC(=CC=1)Cl)[C@@H](C)C(F)(F)F)=O)[C@@H](CC(=O)O)C1CC1
|
| InChi Key |
NCRMKIWHFXSBGZ-CNBXIYLPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C23H22Cl2F3NO3/c1-12(23(26,27)28)21(14-4-7-16(24)8-5-14)22(32)29-19-10-15(6-9-18(19)25)17(11-20(30)31)13-2-3-13/h4-10,12-13,17,21H,2-3,11H2,1H3,(H,29,32)(H,30,31)/t12-,17+,21+/m1/s1
|
| 化学名 |
(3S)-3-{4-chloro-3-[(2S,3R)-2-(4-chlorophenyl)-4,4,4-
trifluoro-3-methylbutanamido]phenyl}-3-
cyclopropylpropanoic acid
|
| 别名 |
BAY-1101042 BAY1101042 Runcaciguat
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~255.97 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0478 mL | 10.2390 mL | 20.4780 mL | |
| 5 mM | 0.4096 mL | 2.0478 mL | 4.0956 mL | |
| 10 mM | 0.2048 mL | 1.0239 mL | 2.0478 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04722991 | COMPLETED | Drug: Runcaciguat (BAY1101042)
Other: Placebo |
Diabetic Retinopathy | Bayer | 2021-03-17 | Phase 2 |
| NCT04507061 | COMPLETED | Drug: runcaciguat Other: Placebo |
Chronic Kidney Disease | Bayer | 2020-09-01 | Phase 2 |
| NCT04820621 | TERMINATED | Drug: Runcaciguat (BAY1101042) | Chronic Kidney Disease | Bayer | 2021-04-07 | Phase 1 |
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
