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RUNX1/ETO tetramerization-IN-1

目录号: V42244 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
RUNX1/ETO 四聚化-IN-1 是 RUNX1/ETO 四聚化的小分子抑制剂，具有抗白血病作用。
RUNX1/ETO tetramerization-IN-1 CAS号: 88755-39-9
产品类别: New3
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
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5mg
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产品描述
RUNX1/ETO四聚体抑制剂-IN-1是一种RUNX1/ETO四聚体化的小分子抑制剂，具有抗白血病作用。RUNX1/ETO四聚体抑制剂-IN-1可特异性靶向RUNX1/ETO的NHR2（EC50=0.25 μM），并恢复RUNX1/ETO下调的基因表达。RUNX1/ETO四聚体抑制剂-IN-1可抑制RUNX1/ETO依赖的SKNO-1细胞生长/增殖，并在小鼠模型中抑制RUNX1/ETO相关肿瘤的生长。
RUNX1/ETO四聚体抑制剂-IN-1（CAS号：88755-39-9）是一种小分子抑制剂，特异性靶向负责RUNX1/ETO（也称为AML1-ETO）融合蛋白四聚化的NHR2结构域，该融合蛋白是急性髓系白血病（AML）的关键致癌驱动因子。该抑制剂的EC50值为0.25 microM，能够恢复被该融合蛋白下调的基因表达。
生物活性&实验参考方法
靶点
The RUNX1/ETO fusion protein (NHR2 domain) is the specific target. NHR2 mediates tetramerization, which is essential for the aberrant transcriptional activity of the fusion protein. This inhibitor directly disrupts this protein-protein interaction (PPI), representing a strategy to target the oncogenic function of a fusion protein that lacks traditional enzymatic activity.
体外研究 (In Vitro)
RUNX1/ETO由ETO基因编码的四个神经同源区（NHR1-4）和RUNX1基因编码的DNA结合Runt结构域5组成。NHR2结构域介导RUNX1/ETO四聚体的形成。RUNX1/ETO四聚体-IN-1（化合物7.44）在1 μM和10 μM浓度下可优先降低RUNX1/ETO依赖性人白血病SKNO-1细胞的活力，作用时间分别为3、5和7天[1]。U937细胞未受到相同影响。化合物 7.44，即 RUNX1/ETO 四聚体-IN-1，可抑制表达 RUNX1/ETO 的细胞（SKNO-1、Kasumi-1 和 K562）的增殖，并在 25 μM 和 50 μM 浓度下分别于 5 天内诱导髓系分化。[2] RUNX1/ETO 四聚体-IN-1（100 μM；7 天）可诱导表达 RUNX1/ETOtr 的 CD34+ 祖细胞分化并进入生长停滞状态。[2] 化合物 7.44，也称为 RUNX1/ETO 四聚体化-IN-1，具有良好的理化性质和 ADME 特性，以及高水溶性、在缓冲液和血浆中显著的稳定性、体外肝脏清除率极低，水溶性为 60 μg/mL。[3] RUNX1/ETO 四聚体-IN-1（1 μM 和 10 μM）可抑制 CYP2B6、2C9、2C19 和 3A4 [3]。RUNX1/ETO 四聚体-IN-1（化合物 8）（50 μM；16 小时）影响细胞中的 JNK 通路并抑制 c-Jun N 端激酶 (JNK) [4]。
在浓度为 1 和 10 uM 时，该抑制剂优先降低 RUNX1/ETO 依赖性人白血病 SKNO-1 细胞的活力。在 50 uM 浓度下处理 5 天，该抑制剂可诱导 Kasumi-1 和 K562 细胞向髓系分化，表明其具有直接的抗白血病作用。该抑制剂能有效恢复被 RUNX1/ETO 融合蛋白下调的基因表达。
体内研究 (In Vivo)
RUNX1/ETO 四聚体-IN-1（化合物 7.44）（200-250 μg/kg；腹腔注射；每周 5 次；130 天）可延缓小鼠 RUNX1/ETO 细胞的肿瘤生长 [2]。
在小鼠模型中，该化合物以200-250微克/公斤的剂量腹腔注射，每周五次，持续130天，可延缓肿瘤生长。该研究表明，靶向RUNX1/ETO四聚体化是治疗RUNX1/ETO依赖性白血病的一种可行的体内治疗方法。
酶活实验
虽然该化合物的具体实验方案尚未公布，但通常使用荧光偏振 (FP) 或 AlphaScreen 检测法来测定其与 NHR2 的结合亲和力。将纯化的重组 NHR2 结构域蛋白与一种能与 NHR2 结合的荧光标记示踪肽孵育。然后加入化合物进行竞争性结合，并通过测量偏振或信号的降低来计算 EC50 值。
细胞实验
细胞活力测定 [1]
细胞类型： RUNX1/ETO 依赖性人类白血病 SKNO-1 和 U937 细胞
测试浓度： 1 μM 和 10 μM
孵育时间： 3、5、7 天
实验结果： 特异性抑制 SKNO-1 细胞生长。
细胞活力检测[3]
细胞类型： RUNX1/ETO 四聚体-IN-1 的药代动力学特性
测试浓度：
孵育时间：
实验结果： 动力学溶解度（99% PBS，1% DMSO）177 µM 血浆蛋白结合率（小鼠血浆，60 分钟）98.4% 血浆稳定性（小鼠血浆，0–240 分钟）无降解 肝细胞稳定性（小鼠肝细胞）2.5 µL/min/百万细胞 PBS 中的化学稳定性（0–4 小时）无降解
RUNX1/ETO四聚体化抑制剂IN-1的细胞活性通常使用SKNO-1和Kasumi-1细胞系进行评估。将细胞接种于96孔板中，并用不同浓度的化合物处理3-7天。采用MTT或CellTiter-Glo法检测细胞活力。用50 uM化合物处理5天后，使用针对细胞表面标志物CD11b和CD14的抗体，通过流式细胞术评估髓系分化情况。
动物实验
动物/疾病模型： 注射 Kasumi-1 细胞的 NSG 免疫缺陷小鼠 (NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1WjI/SzJ) [2]
剂量： 200-250 μg/Kg
给药途径： 腹腔注射 (ip)；每周 5 次，持续 130 天。
实验结果： 可减少白血病细胞的扩散，治疗后 130 天仍有 75% 的小鼠存活。
在标准实验方案中，将 SKNO-1 细胞皮下或尾静脉注射到 6-8 周龄的免疫缺陷雌性小鼠（例如 NSG 小鼠）体内，以建立播散性白血病模型。肿瘤形成后，每周五天腹腔注射化合物，剂量为 200-250 μg/kg。如果细胞经荧光素酶基因改造，则通过生物发光成像监测肿瘤负荷；否则，通过流式细胞术检测外周血中人 CD45+ 细胞计数。
药代性质 (ADME/PK)
该化合物具有较高的水溶性（60 μg/mL），在水性缓冲液和血浆中均表现出良好的稳定性，且体外肝清除率低。它可能抑制细胞色素P450酶CYP2B6、2C9、2C19和3A4，提示存在药物相互作用的风险。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
现有文献中并未详细列出该化合物的具体毒理学数据。然而，其靶向癌细胞特异性融合蛋白的能力可能提供一个有利的治疗窗口。动物研究中的标准毒理学终点通常包括监测体重、总体行为以及对关键器官进行组织病理学检查，以评估潜在的脱靶效应。
参考文献

[1]. From determinants of RUNX1/ETO tetramerization to small-molecule protein-protein interaction inhibitors targeting acute myeloid leukemia. J Chem Inf Model. 2013 Sep 23;53(9):2197-202.

[2]. Suppression of RUNX1/ETO oncogenic activity by a small molecule inhibitor of tetramerization. Haematologica. 2017 May;102(5):e170-e174.

[3]. Biophysical and pharmacokinetic characterization of a small-molecule inhibitor of RUNX1/ETO tetramerization with anti-leukemic effects. Sci Rep. 2022 Aug 19;12(1):14158.

[4]. From in Silico Discovery to intra-Cellular Activity: Targeting JNK-Protein Interactions with Small Molecules. ACS Med Chem Lett. 2012 Aug 6;3(9):721-725.
其他信息
RUNX1/ETO基因融合是伴有t(8;21)(q22;q22)易位的急性髓系白血病(AML)的标志性特征。该抑制剂意义重大，因为它直接靶向融合蛋白的四聚体化界面，而这种蛋白-蛋白相互作用此前被认为“不可成药”。截至最新进展，它仍是理解白血病发生机制的重要实验研究工具，尚未进入临床试验阶段。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H14O7
分子量
342.299565792084
精确质量
342.074
CAS号
88755-39-9
PubChem CID
294348
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.472g/cm3
沸点
598.6ºC at 760 mmHg
闪点
223.2ºC
折射率
1.641
LogP
2.585
tPSA
91.29
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
25
分子复杂度/Complexity
522
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
PPEBBOHQEAQKSW-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H14O7/c19-13(11-2-4-15-17(6-11)25-9-23-15)7-12(18(20)21)10-1-3-14-16(5-10)24-8-22-14/h1-6,12H,7-9H2,(H,20,21)
化学名
2,4-bis(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-oxobutanoic acid
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.9214 mL 14.6071 mL 29.2141 mL
5 mM 0.5843 mL 2.9214 mL 5.8428 mL
10 mM 0.2921 mL 1.4607 mL 2.9214 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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