| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 2mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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描述：RX-3117（TV-1360；RX3117；氟环戊烯基胞嘧啶）是一种胞苷类似物，具有口服生物利用度高、效力强的DNA合成抑制剂活性，并具有潜在的抗癌活性。RX-3117有可能用于治疗对吉西他滨耐药的肿瘤。
| 靶点 |
DNA methyltransferase 1 (DNMT1). Treatment with RX-3117 leads to a decrease in DNMT1 expression [1].
The drug is incorporated into DNA and RNA, inhibiting their synthesis [1]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
A549 和 SW1573 细胞在 RX-3117（11.7、21 μM；48 小时）作用下表现出抗增殖活性[1]。尿细胞色素泵 2（RX-3117；1–25 μM；72 小时）抑制 RX-3117 在 HCT-116、MDA-MB-231、PANC-1、Caki-1、MCF7、A549、MKN45 和 U251 细胞中的生长。相应的抑制浓度分别为 0.39、0.18、0.62 和 0.84、0.34、0.34、0.50、0.83 μM [2]。在 S 期和细胞间隙，RX-3117（5、10 μM；4 天）可诱导细胞周期阻滞[2]。在MDA-MB-231细胞中，RX-3117（1–5 μM；24小时）以剂量依赖的方式降低DNMT1细胞的质量[3]。在A549和SW1573非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系中，当细胞转染靶向UCK2的siRNA时，RX-3117的细胞毒性显著降低，而转染靶向UCK1的siRNA则无此作用。在A549细胞中，11.7 μM RX-3117处理后，对照组细胞生长率为63.7%，而转染siUCK2的细胞生长率为123.6%（完全保护，p=0.004）。在SW1573细胞中，21 μM RX-3117处理后，对照组细胞生长率为59%，而转染siUCK2的细胞生长率为83.8%（部分保护，p=0.003）。 3'-乙炔基胞苷 (ECyd) 用作阳性对照，显示出与 UCK2 敲低类似的保护作用 [1]。
在一系列细胞系 (U937、A549、CCRF-CEM、SW1573、AG6000、A2780) 中，将细胞暴露于 10 μM [6-³H]-RX-3117 120 分钟后，测量了 RX-3117 单磷酸 (RX-3117MP)（初始活化代谢物）的形成。 RX-3117MP 在 60 分钟和 120 分钟时的积累量与 UCK2 mRNA 表达呈显著正相关（相关系数分别为 0.8768 和 0.8891），但与 UCK1 表达无相关性 [1]。 将 A549 和 SW1573 细胞暴露于 33.3 μM RX-3117 24 小时后，细胞周期 S 期细胞比例增加。A549 细胞中 S 期细胞比例从 20.92% 增加到 38.06%，SW1573 细胞中 S 期细胞比例从 20.91% 增加到 24.87%。当细胞与 100 μM 尿苷或 100 μM 胞苷（UCK2 的天然底物）共同孵育时，S 期阻滞完全消失 [1]。 用 33.3 μM RX-3117 处理 24 小时可抑制 A549 和 SW1573 细胞的增殖。添加 100 μM 尿苷或 100 μM 胞苷可完全逆转这种抗增殖作用 [1]。 Western blot 分析显示，在对 RX-3117 敏感的细胞系 A2780 和 U937 中，UCK2 蛋白表达水平较高，而 UCK1 蛋白在所有测试的细胞系中的表达水平均较低 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在未进行任何处理的小鼠中，RX-3117（2、10 mg/kg；腹腔注射；每周三次，持续五周）表现出抗肿瘤活性[3]。
在初步研究中，RX-3117 在九种异种移植模型中显示出强大的活性，包括吉西他滨耐药的异种移植。总体而言，RX-3117 对 17 种人结肠癌、肾癌和胰腺癌异种移植模型均有效，其疗效与其他类似物或药物（如紫杉醇）相当或更优 [2]。 在结直肠癌和胰腺癌异种移植模型中，RX-3117 与白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）联合用药，即使在对白蛋白结合型紫杉醇单药治疗耐药的患者模型中，也比单独使用 RX-3117 更能有效抑制肿瘤生长 [2]。 在相同的结直肠癌和胰腺癌异种移植模型中，RX-3117 与抗 PD-1 免疫疗法联合用药也显示出良好的疗效，与单独使用抗 PD-1 治疗相比，可显著提高生存率 [2]。 |
| 酶活实验 |
UCK酶活性相关性：为了确定UCK酶活性与UCK1/UCK2表达之间的相关性，我们检测了六种肿瘤细胞系和七种异种移植瘤细胞裂解液中的UCK活性。活性测定采用放射性标记底物：[³H]-RX-3117和[2-¹⁴C]-尿苷。结果显示，在细胞系组（[³H]-RX-3117：r = 0.803；[2-¹⁴C]-尿苷：r = 0.828）和异种移植瘤细胞组（[³H]-RX-3117：r = 0.915；[2-¹⁴C]-尿苷：r = 0.878）中，测得的UCK酶活性均与UCK2 mRNA表达呈显著正线性相关（p<0.001）。研究未发现 UCK1 mRNA 表达与此类相关性，二者呈负相关或无相关性[1]。
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| 细胞实验 |
细胞活力测定[1]
细胞类型： A549、SW1573 细胞 测试浓度： 11.7 . 、 21 µM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 在 A549 细胞（细胞生长 63.7%）和 SW1573 细胞（细胞生长 59%）中显示出抗增殖活性。 细胞凋亡分析[2] 细胞类型： A549、SW1573 非小细胞肺癌细胞 测试浓度： A549 细胞为 5 µM，SW1573 细胞为 10 µM 孵育时间： 4 天 实验结果： 诱导细胞周期停滞于 S 期并发生凋亡。 siRNA 转染和化疗敏感性：将 A549 和 SW1573 细胞接种于 96 孔板中。24 小时后，使用转染试剂将 25 nM 的靶向 UCK1、UCK2 的 siRNA 或非靶向对照 siRNA 转染至细胞中。转染24小时后，将细胞暴露于RX-3117（A549细胞浓度为11.7 μM，SW1573细胞浓度为21 μM）或对照药物ECyd中48小时。然后使用磺基罗丹明B (SRB) 法评估细胞生长情况。细胞用冷三氯乙酸固定，SRB染色，并在540 nm处测量光密度值[1]。 RNA提取和qRT-PCR：为验证基因敲低，将细胞接种于6孔板中，并按上述方法进行转染。转染72小时后，使用TRIzol试剂提取RNA。使用cDNA合成试剂盒和随机六聚体引物合成cDNA。使用 Lightcycler 2.0 和针对 UCK1、UCK2 和 β-actin（作为管家基因）的 Taqman 引物进行定量 RT-PCR，以定量 mRNA 表达水平 [1]。 蛋白质印迹：为验证蛋白敲低，将转染细胞在含有蛋白酶抑制剂混合物的裂解缓冲液中裂解。使用标准方法测定蛋白浓度。通过 SDS-PAGE 分离蛋白，转移至 PVDF 膜，并用针对 UCK2 和 β-actin 的一抗进行检测。使用红外染料标记的二抗，通过红外成像仪进行检测 [1]。 免疫细胞化学：将细胞用 4% 多聚甲醛固定于载玻片上。用 H₂O₂ 阻断内源性过氧化物酶，并用 BSA 和 Triton X-100 阻断非特异性结合。将细胞与抗UCK2的多克隆兔抗体孵育，随后与生物素标记的抗兔抗体和HRP-链霉亲和素孵育。用3,3'-二氨基联苯胺（DAB）和H₂O₂显色[1]。 免疫组织化学：固定人胎盘、正常肝脏和肝转移瘤的冷冻组织切片。然后按照与免疫细胞化学相同的染色步骤进行染色，使用UCK2一抗和DAB显色[1]。 RX-3117核苷酸积累：将一系列细胞系的完整细胞暴露于10 μM [6-³H]-RX-3117中120分钟。反应通过酸沉淀终止，RX-3117 及其磷酸化代谢物（单磷酸、二磷酸和三磷酸）采用薄层色谱法分离和分析[1]。 细胞周期分析：将 A549 和 SW1573 细胞接种于 12 孔板中。24 小时后，用 33.3 μM RX-3117 单独处理或与 100 μM 尿苷或胞苷联合处理。处理 24 小时后，收集贴壁细胞和悬浮细胞，离心后重悬于含有柠檬酸钠、Triton X-100 和核糖核酸酶 A 的碘化丙啶 (PI) 溶液中。冰上孵育后，用流式细胞仪分析样品以确定细胞周期分布[1]。 增殖分析：A549 和 SW1573 细胞的接种和处理方法与细胞周期分析相同。在治疗开始时和治疗24小时后，使用库尔特计数器对细胞进行计数。根据这些计数结果计算倍增时间[1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：裸鼠（人结肠癌HCT116异种移植模型）[3]
剂量：2、10 mg/kg 给药途径：腹腔注射；每周3次，持续5周 实验结果：2和10 mg/kg剂量对肿瘤生长具有显著的抑制作用。 异种移植疗效研究：**RX-3117的抗肿瘤疗效在多种人肿瘤异种移植模型中进行了评估，包括结肠癌、肾癌、胰腺癌和吉西他滨耐药肿瘤。该方案的具体细节，例如药物制剂、给药途径（根据其特性，很可能是口服）、给药方案和疗程，均参考了之前的研究（Yang et al., 2014），但本文未作详细阐述[2]。* **联合异种移植研究：** 在结直肠癌和胰腺癌异种移植模型中，我们测试了RX-3117与其他药物联合用药的疗效。荷瘤小鼠分别接受RX-3117单药治疗、紫杉醇（Abraxane）单药治疗或联合治疗。在另一项研究中，我们还测试了RX-3117与抗PD-1抗体的联合用药，并监测了其对肿瘤生长和生存的影响。本综述未提供具体的方案细节[2]。 异种移植疗效研究：RX-3117 的抗肿瘤疗效已在多种人类肿瘤异种移植模型中得到评估，包括结肠癌、肾癌、胰腺癌和吉西他滨耐药肿瘤。方案的具体细节，例如药物制剂、给药途径（根据其特性，可能为口服）、给药方案和疗程，均参考了之前的研究（Yang 等，2014），但本综述未详细阐述[2]。 联合用药异种移植研究：在结直肠癌和胰腺癌异种移植模型中，测试了 RX-3117 与其他药物联合用药的疗效。荷瘤小鼠分别接受 RX-3117 单药治疗、紫杉醇纳米粒（Abraxane）单药治疗或联合治疗。在另一项研究中，研究人员还测试了 RX-3117 与抗 PD-1 抗体的联合用药，并监测了其对肿瘤生长和生存的影响。该综述未提供具体的方案细节[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
RX-3117 通过人平衡型核苷转运蛋白 1 (hENT1) 进入细胞 [1]。
RX-3117 依次磷酸化为单磷酸、二磷酸和三磷酸形式，从而发挥其细胞毒活性 [1]。 第一个限速磷酸化步骤由尿苷-胞苷激酶 2 (UCK2) 特异性催化，而非 UCK1 [1]。 与吉西他滨不同，RX-3117 不是胞苷脱氨酶 (CDA) 的底物，因此它不受这种常见失活途径的影响 [1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
文献表明，由于UCK2在正常组织（胎盘除外）中的表达水平较低，RX-3117不太可能在正常组织中被激活，这可能降低治疗剂量下的毒性发生率[1]。
免疫组织化学染色显示，UCK2在人胎盘和结肠癌肝转移灶中高表达，但在同一患者的正常肝组织中检测不到[1]。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
罗杜西他滨是一种三醇，其结构为(1S,2R)-4-氟-3-(羟甲基)环戊烷-3-烯-1,2-二醇，5位被4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基团取代。它是一种胞嘧啶类似物，对多种癌症（包括吉西他滨耐药肿瘤）具有抗癌活性。它可作为抗代谢物、抗肿瘤药物、前药、DNA合成抑制剂和细胞凋亡诱导剂发挥作用。它是一种有机氟化合物、伯烯丙醇和三醇。氟环戊烯基胞嘧啶正在临床试验NCT03189914（RX-3117联合Abraxane®治疗转移性胰腺癌患者）中进行研究。罗杜西他滨是一种口服小分子核苷类抗代谢物，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，罗杜西他滨通过载体介导的转运蛋白被细胞摄取，经尿苷胞苷激酶（UCK）磷酸化，并进一步磷酸化为二磷酸（RX-DP）和三磷酸（RX-TP）。三磷酸形式的罗杜西他滨可掺入RNA中，抑制RNA合成。二磷酸形式的RX-DP经核糖核苷酸还原酶（RR）还原为dRX-DP；其三磷酸形式（dRX-TP）可掺入DNA中。此外，罗杜西他滨还能抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）。最终导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。 UCK是嘧啶核苷酸拯救途径中的限速酶。
RX-3117（氟环戊烯基胞嘧啶）是一种口服胞苷类似物，在本文发表时正处于I期临床试验阶段[1]。 它在多种人类肿瘤异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤活性，包括对吉西他滨耐药的肿瘤，表明不存在交叉耐药性[1]。 与吉西他滨不存在交叉耐药性的原因在于它们不同的激活途径：吉西他滨由脱氧胞苷激酶（DCK）激活，而RX-3117由UCK2激活[1]。 RX-3117抑制DNA和RNA的合成，对DNA合成的抑制作用更为显著[1]。它还靶向DNA甲基转移酶1 (DNMT1)，导致其表达下调，这表明它可能作为一种去甲基化剂发挥作用[1]。 该研究得出结论，UCK2表达可作为预测性生物标志物，用于筛选可能对RX-3117治疗敏感的患者，因为UCK2表达与药物活化和细胞毒性作用均相关[1]。 |
| 分子式 |
C10H12FN3O4
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|---|---|
| 分子量 |
257.22
|
| 精确质量 |
257.081
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| 元素分析 |
C, 46.69; H, 4.70; F, 7.39; N, 16.34; O, 24.88
|
| CAS号 |
865838-26-2
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| 相关CAS号 |
865838-26-2
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| PubChem CID |
11242315
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| 外观&性状 |
White solid powder
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| 密度 |
1.8±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
516.3±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
266.1±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±3.0 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.721
|
| LogP |
-0.72
|
| tPSA |
119
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
2
|
| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
474
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
FC1=C(CO)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C=CC(N)=NC1=O
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| InChi Key |
QLLGKCJUPWYJON-HLTSFMKQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H12FN3O4/c11-6-4(3-15)8(16)9(17)7(6)14-2-1-5(12)13-10(14)18/h1-2,7-9,15-17H,3H2,(H2,12,13,18)/t7-,8-,9+/m1/s1
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| 化学名 |
4-amino-1-[(1S,4R,5S)-2-fluoro-4,5-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]pyrimidin-2-one
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| 别名 |
RX3117; TV1360; RX3117; TV1360; RX 3117; TV 1360; fluorocyclopentenylcytosine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 50 mg/mL (~194.4 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.8877 mL | 19.4386 mL | 38.8772 mL | |
| 5 mM | 0.7775 mL | 3.8877 mL | 7.7754 mL | |
| 10 mM | 0.3888 mL | 1.9439 mL | 3.8877 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03189914 | Completed | Drug: RX-3117 | Metastatic Pancreatic Cancer | Processa Pharmaceuticals | October 2, 2017 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT02030067 | Completed | Drug: RX-3117 | Metastatic Bladder Cancer Solid Tumor |
Solid Tumor | December 2013 | Phase 1 Phase 2 |
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Deoxyribosyl dihydropyrimido[4,5-c][1,2]oxazin-7-one
Lobucavir
CMX-521
2,6-Bis(4-morpholinyl)-9-bD-ribofuranosyl-9H-purine
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