| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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SCH00013（CAS号：217963-18-3）是一种新型Ca²⁺敏化剂，可产生正性肌力作用（增加收缩力），而不会显著增加细胞内Ca²⁺瞬变或心率。它具有弱磷酸二酯酶III（PDE III）抑制作用和III类抗心律失常特性（延迟整流钾通道阻滞）。SCH00013具有较高的口服生物利用度，可延长遗传性心肌病仓鼠模型的生存期，且无致突变性。目前正在开发用于治疗充血性心力衰竭。[1]
| 靶点 |
Myofilament Ca²⁺ sensitivity (EC₅₀ for positive inotropic effect: >16 μM in dog, 9.0 μM in rabbit, 9.2 μM in guinea pig) [1]
Phosphodiesterase III (PDE III): IC₅₀ = 64.9 μM (95% CI: 43.3–97.0 μM) [1] Delayed rectifier K⁺ channels (no IC₅₀ provided; prolongs action potential duration) [1] Na⁺,K⁺-ATPase: no inhibition up to 100 μM [1] β-adrenoceptors: no agonist activity (positive inotropic effect not blocked by β-blockers) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
SCH00013主要通过增加肌丝对Ca2+的敏感性发挥正性肌力作用，而不增加心率。缺乏正性变时作用可能是一项重要的优势，因为心动过速会导致能量过度消耗，并加剧严重充血性心力衰竭患者的负向力-频率关系。此外，SCH00013具有III类抗心律失常作用。尽管人们推测钙离子敏化剂的主要潜在缺点是会加重衰竭心脏的舒张功能障碍，但SCH00013对舒张功能的影响远小于EMD 57033在兔心室肌细胞中的作用。体外实验表明，SCH00013（CAS号：217963-18-3）在离体犬、兔和豚鼠心室肌中均表现出浓度依赖性的正性肌力作用，在100 μM浓度下，其最大效应分别为异丙肾上腺素最大反应的43.3%、29.4%和57.4%。EC₅₀值：>16 μM（犬）、9.0 μM（兔）、9.2 μM（豚鼠）。 β-肾上腺素能受体拮抗剂（布帕洛尔、普萘洛尔）不能阻断该效应。卡巴胆碱（3-10 μM）部分抑制但不能完全消除正性肌力作用，提示存在主要的Ca²⁺敏化成分。[1] 在用indo-1标记的兔心室肌细胞中，SCH00013（100 μM）使细胞缩短至对照组的152.1%，而收缩期indo-1荧光比值（Ca²⁺瞬变）无显著变化，表明存在Ca²⁺敏化。EMD 57033（3 μM）使细胞缩短至对照组的233.7%，Ca²⁺瞬变无变化。SCH00013不影响Ca²⁺瞬变或细胞缩短的时间进程，对舒张期细胞长度的影响也极小。 [1]
SCH00013（浓度高达 100 μM）不抑制豚鼠心脏的 Na⁺,K⁺-ATPase。[1] SCH00013 抑制豚鼠心脏的 PDE III，IC₅₀ = 64.9 μM，但对 PDE I、II 或 IV 无影响（IC₅₀ >300 μM）。与米力农和维斯那力农相比，PDE III 抑制与收缩力增加之间的关系曲线左移，表明 PDE III 抑制在其正性肌力作用中起次要作用。[1] SCH00013（10-100 μM）浓度依赖性地延长豚鼠乳头肌的动作电位时程和有效不应期，而对静息膜电位、振幅或上升速度的影响甚微。 [1]在用去甲肾上腺素（10 μM）预收缩的豚鼠胸主动脉螺旋条带中，SCH00013 产生浓度依赖性舒张（血管扩张），其效力与维斯那利酮相似，但低于米力农。[1]在自发搏动的兔和豚鼠右心房中，SCH00013（浓度高达 10 μM）并未增加，反而略微降低了自发搏动频率，未显示正性变时性作用。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
SCH00013对心脏舒张速率的影响很小，这表明与其他Ca2+敏化剂（例如EMD 57033）相比，舒张功能障碍的加重可能并非严重的并发症。SCH00013在犬体内具有较高的口服生物利用度，在大鼠体内具有较高的安全性。
SCH00013（CAS号：217963-18-3）体内实验：在麻醉犬中，静脉注射SCH00013（0.3–10 mg/kg）可剂量依赖性地增加左心室dP/dtmax（左心室压力最大上升速率），峰值效应在1分钟内出现，持续时间超过30分钟。心率无显著变化。当剂量≥3 mg/kg时，观察到收缩压和舒张压出现中度双相下降。 [1] 在清醒犬中，口服SCH00013（1–10 mg/kg）呈剂量依赖性地增加左心室压力dP/dtmax，阈值为3 mg/kg；10 mg/kg剂量下，作用持续约4小时。心率无显著变化。[1] 在肾上腺素诱发的心律失常模型中，静脉注射3 mg/kg SCH00013在3只犬中的2只中诱发了室颤（VF）；1 mg/kg剂量下未发生VF。1 mg/kg维斯那利酮在所有犬中均诱发了VF。[1] 在洋地黄诱发的心律失常模型中，静脉注射3 mg/kg SCH00013显示出抑制心律失常的趋势（降低心律失常比率）。维斯那利酮（3 mg/kg）未改善心律失常。 [1] 在两阶段冠状动脉结扎诱发的心律失常模型中，SCH00013（1 和 3 mg/kg 静脉注射）在 48 小时（1 mg/kg）和 24 小时（3 mg/kg）时均有改善心律失常的趋势，但差异无统计学意义。维斯那利酮则加重了心律失常。[1] 在遗传性心肌病仓鼠（BIO 14.6 品系）中，饮用水中添加 SCH00013（1 或 10 mg/kg/天）可延长生存期。中位生存时间：对照组 169 天；1 mg/kg 组 173 天；10 mg/kg 组 222 天。与对照组相比，10 mg/kg 组的生存率显著提高（log-rank 检验，p<0.01）。[1] |
| 酶活实验 |
PDE III 酶活性测定（引自[1]）：从豚鼠心脏匀浆中分离出 PDE I、II、III 和 IV。以 [³H]cAMP 或 [³H]cGMP 为底物测定酶活性。通过将酶与不同浓度的 SCH00013、米力农或维斯那力农孵育来测定 IC₅₀ 值。测定中 DMSO 的最终浓度为 1.0%，可抑制 PDE 活性约 7%。[1]
Na⁺,K⁺-ATPase 酶活性测定：从豚鼠心脏制备酶。通过无机磷酸盐的释放来测定活性。SCH00013 的测试浓度最高达 100 μM；乌本苷用作阳性对照。[1] |
| 细胞实验 |
兔心室肌细胞分离及indo-1标记（引自[1]）：从兔心脏中分离出单个心室肌细胞。将细胞在37°C下用Ca²⁺指示剂indo-1 AM（5 μM）标记20分钟。在电刺激（0.5–1 Hz）过程中，同时测量indo-1荧光比值（激发波长365 nm，发射波长405和495 nm）和细胞收缩（通过视频边缘检测）。累积加入SCH00013（1–100 μM）。数据以相对于对照组的百分比变化进行分析。 [1]
离体心肌制备：将犬、兔和豚鼠的右心室乳头肌或小梁置于含有Tyrode氏液或Krebs-Henseleit氏液（37°C，通入95% O₂/5% CO₂混合气体）的器官浴槽中，以0.5–1 Hz的频率进行刺激。记录等长收缩力。绘制SCH00013（0.1–100 μM）的浓度-反应曲线；在一些实验中，添加了卡巴胆碱（3–10 μM）或β受体阻滞剂。[1] 自发搏动的右心房：将离体兔或豚鼠右心房固定，使其自发搏动；记录搏动频率。[1] 血管平滑肌：将豚鼠胸主动脉螺旋条带用去甲肾上腺素（10 μM）预收缩。将 SCH00013、米力农或维斯那利农的累积浓度加入到实验中，并将舒张作用表示为罂粟碱 (100 μM) 诱导的最大舒张作用的百分比。[1] |
| 动物实验 |
动物实验方案（引自[1]）：麻醉犬：比格犬（雌雄均有）使用戊巴比妥钠（30 mg/kg，静脉注射）麻醉。记录左心室压力、dP/dt、全身血压和心电图。静脉注射（推注）SCH00013（0.3–10 mg/kg），并监测30分钟。每剂量组n=5。[1]
清醒犬：左心室植入慢性压力传感器的比格犬经灌胃给予SCH00013（1、3、10 mg/kg）。记录左心室压力、dP/dt、心率和血压，持续长达6小时。每剂量组n=3-5。 [1]肾上腺素诱发心律失常：麻醉犬接受持续静脉输注肾上腺素（0.5 μg/kg/min）。待心律失常稳定后，静脉注射SCH00013或维斯那利酮（0.3–3 mg/kg）。记录室颤发生率。[1]洋地黄诱发心律失常：犬静脉注射地高辛（0.07–0.09 mg/kg）诱发室性心律失常。然后静脉注射SCH00013或维斯那利酮（3 mg/kg），并测量心律失常比率（室性异位搏动数/总心跳数×100）随时间的变化。 [1] 两阶段冠状动脉结扎术：对犬进行左前降支冠状动脉两阶段结扎术。结扎后24小时和48小时，分别静脉注射SCH00013（1或3 mg/kg），并记录60分钟的心率、血压和心律失常（总心率、传导搏动次数、心房率）。[1] 心肌病仓鼠：雄性BIO 14.6品系仓鼠（223日龄）在饮用水中添加SCH00013，剂量为1或10 mg/kg/天（根据饮水量而定）。对照组饮用自来水。每日监测生存情况，并计算中位生存时间。每组n=23。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
犬药代动力学（引自[1]）：将SCH00013分别以静脉注射（3 mg/kg）或口服（3 mg/kg）的方式给予比格犬（静脉注射组n=3，口服组n=4）。采用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆药物浓度。药代动力学参数（平均值±标准误）：静脉注射：AUC₀₀₂₄h = 15.3 ± 2.0 μg·h/mL，t₁/₂ = 13.2 ± 4.4 h。口服：AUC₀₀₂₄h = 16.5 ± 2.1 μg·h/mL，t₁/₂ = 12.7 ± 2.1 h，Tmax = 1.69 ± 0.31 h，Cmax = 1.16 ± 0.17 μg/mL。生物利用度高（口服AUC与静脉注射相似）。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大鼠急性毒性：口服SCH00013：最小致死剂量估计在178至267 mg/kg之间（267 mg/kg剂量下1/5死亡，400 mg/kg剂量下2/5死亡）。静脉注射：最小致死剂量在86至95 mg/kg之间（95 mg/kg剂量下1/5死亡，112 mg/kg剂量下5/5死亡）。[1]
大鼠重复口服毒性（28天）：剂量分别为20、60和180 mg/kg/天（每组n=6）。所有剂量组均未出现死亡。在60和180 mg/kg剂量下，观察到体重增加和食物摄入量受到抑制。在180 mg/kg剂量下，观察到GOT（AST）、GPT（ALT）和BUN升高，以及睾丸精子细胞轻微损伤。停药14天后，所有变化均恢复正常。估计20 mg/kg剂量下未观察到不良反应。[1] 致突变性：在Ames试验（细菌回复突变试验）中，SCH00013在添加或不添加S9混合物的情况下，使用鼠伤寒沙门氏菌TA1535、TA100、TA1537、TA1538、TA98和大肠杆菌WP2uvrA，浓度最高达5000 μg/平板，均未显示致突变性。在25–100 mg/mL浓度下，对中国仓鼠肺V79细胞进行的染色体畸变试验结果为阴性。小鼠微核试验（口服剂量30、100、300 μg/kg）结果为阴性。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SCH00013 是一种具有不对称碳原子的外消旋混合物；两种对映异构体（(+)-和(-)-SCH00013）均表现出基本相同的药理活性（Ca²⁺ 敏化、正性肌力作用、PDE III 抑制、电生理效应）和相似的毒性特征。该化合物在犬体内具有较高的口服生物利用度、良好的安全性以及无致突变性。其独特的药理特性——正性肌力作用而不正性变时作用，同时具有轻微的血管舒张作用和 III 类抗心律失常作用——使其成为治疗充血性心力衰竭的潜在候选药物。[1]
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| 分子式 |
C18H20N4O2
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|---|---|
| 分子量 |
324.3770
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| 精确质量 |
324.158
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| CAS号 |
217963-18-3
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| PubChem CID |
9818684
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.659
|
| LogP |
0.15
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| tPSA |
88.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
24
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| 分子复杂度/Complexity |
581
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O([H])C([H])(C1C([H])=C([H])C(C#N)=C([H])C=1[H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])=C(C2C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])N=2)=O)C([H])([H])C1([H])[H]
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| InChi Key |
BPEKLIDKLJZYOX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H20N4O2/c19-11-13-1-3-15(4-2-13)17(23)12-22-9-7-14(8-10-22)16-5-6-18(24)21-20-16/h1-4,7,17,23H,5-6,8-10,12H2,(H,21,24)
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| 化学名 |
4-[1-hydroxy-2-[4-(6-oxo-4,5-dihydro-1H-pyridazin-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]ethyl]benzonitrile
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0828 mL | 15.4140 mL | 30.8280 mL | |
| 5 mM | 0.6166 mL | 3.0828 mL | 6.1656 mL | |
| 10 mM | 0.3083 mL | 1.5414 mL | 3.0828 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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