| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
QPCTL (glutaminyl-peptide cyclotransferase-like protein) – IC50 = 0.013 μM (13 nM). [1]
QPCT (glutaminyl-peptide cyclotransferase) – Ki = 0.020 μM (20 nM); IC50 = 0.05 μM (50 nM). [2] Also inhibits QPCT (hQC2x) with Ki = 20 nM. [2] SEN177 targets glutaminyl cyclase (QPCT) and the related enzyme QPCTL. It inhibits human QPCT with a Ki of 20 nM and QPCTL with an IC50 of 0.013 µM. By inhibiting these enzymes, it prevents the formation of pyroglutamate-modified peptides, which are implicated in the pathology of Huntington's disease. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SEN177（10 μM，4 天）降低了人 SIRPα-Fc 与 A375 黑色素瘤、A431 表皮样癌、Raji Burkitt 淋巴瘤、A549 肺癌、DLD1 结直肠癌、RKO 直肠癌、SKBR3 乳腺癌和 HAP1 细胞上 CD47 的结合，但并不影响总 CD47 表面水平（通过抗体 2D3 和 B6H12 测定）。[1]
SEN177 处理导致 A375 细胞中 pGlu-CD47 的形成几乎完全受到抑制，这通过抗 CD47 免疫沉淀物的等电聚焦和 SDS-PAGE 电泳得到证实。 [1] SEN177（10 μM，4 天）在利妥昔单抗存在的情况下，可增加人巨噬细胞对 Raji 细胞的吞噬百分比，其效果与 CD47 或 SIRPα 阻断抗体相当或更佳。[1] SEN177在西妥昔单抗存在的情况下，可增强中性粒细胞介导的 A431 细胞抗体依赖性细胞毒性作用 (ADCC)。[1] SEN177（25 μM，24 小时）以浓度依赖的方式降低了 HeLa 细胞中 EGFP-HTT(Q74) 聚集体的百分比。[3] SEN177（25 μM，24 小时）降低了 HEK293 细胞中 EGFP-A37 聚集体的百分比。 [3] SEN177 (25 μM) 降低了 HeLa 细胞中与 HTT(1-548)-Flag 共免疫沉淀的 HTT(1-588)-GFP 的量，表明突变亨廷顿蛋白寡聚化减少。[3] SEN177 (50 μM，24 小时) 降低了小鼠原代皮层神经元中 EGFP-Q80 聚集体的比例。[3] SEN177 (25 μM，24 小时) 提高了表达 HTT(Q74)GFP 的细胞中 αB-晶状体蛋白 (CRYAB) 的蛋白水平。[3] SEN177 (50 μM，24 小时) 降低了 EGFP-HTT(Q74) 诱导的 HeLa 细胞凋亡核的比例。 [3] 体外实验表明，SEN177 是一种强效的谷氨酰环化酶 (QPCT) 抑制剂。它对人 QPCT 的 Ki 值为 20 nM，对 QPCTL 的 IC50 值为 0.013 µM。它能显著降低突变型 HTT 寡聚化的早期阶段，从而挽救细胞中与 HD 相关的表型。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在果蝇眼部表达 HTTex1-Q46-eGFP 的模型中，SEN177（50 μM，溶于食物中）显著减少了果蝇眼中的聚集体数量。[3]
在果蝇眼部表达 HTTex1-Q120 (GMR-HTT.Q120) 的模型中，SEN177（50 μM，溶于食物中）显著恢复了可见视杆细胞（感光细胞）的数量，从而阻止了神经退行性变。[3] 在转基因斑马鱼眼部表达 Htt 外显子 1 与 EGFP 融合的模型中，SEN177（1 mM，受精后 3 至 9 天）并未显著减少聚集体数量或感光细胞退化（与 SEN817 和 SEN180 不同）。疗效不佳归因于其在耐受浓度下的生物利用度低。[3] 体内研究表明，SEN177 在亨廷顿病研究中具有潜力。它抑制 QPCT 并减少突变型 HTT 寡聚化的能力表明，它可能对亨廷顿病动物模型有效。然而，检索结果中并未提供详细的体内疗效数据。目前，它正被研究作为一种潜在的神经退行性疾病治疗药物。 |
| 酶活实验 |
hQC2x抑制实验：采用分光光度法测定hQC2x活性，以谷氨酸脱氢酶为辅助酶。反应体系（1 mL）包含50 mM Tris-HCl（pH 8.0）、0.25 mM NADH、15 mM α-酮戊二酸、30 U谷氨酸脱氢酶、0.1 μM hQC2x和1 mM H-Gln-Gln-OH底物。加入SEN177后，于25℃孵育2 min。加入底物启动反应，并监测340 nm处的吸光度下降。IC50值通过残余活性与抑制剂浓度对数的非线性回归确定，结果为0.05 μM。Ki值通过公式IC50 = Ki (1 + S/Km)计算，其中Km = 0.65 mM，得出Ki = 0.020 μM。 [2]
QPCTL抑制实验：将QPCTL蛋白（7 ng/μL，12.5 μL）和不同浓度的SEN177（2.5 μL）加入冰上的384孔板中，于37°C、100 rpm下振荡10分钟。然后加入10 μL荧光底物H-Gln-AMC（500 μM），于37°C、100 rpm下孵育20分钟。最后加入25 μL PGPEP I（5.74 ng/μL），于37°C、100 rpm下孵育30分钟。在激发波长380 nm/发射波长460 nm处测量荧光强度。QPCTL的IC50值为0.013 μM。 [1] hQC2x-SEN177复合物的晶体结构以1.72 Å分辨率测定。SEN177通过三唑部分的N1氮原子与催化性Zn(II)离子结合，取代锌结合水分子，并保持四面体配位几何构型。其他相互作用包括三唑N2与Trp329 Ne1之间的氢键、与Trp207、Phe325和Trp329的疏水相互作用，以及氟吡啶氟原子与His330 Nδ1之间的氢键。[2] SEN177的体外酶活性测定用于评估其抑制谷氨酰胺环化酶（QPCT）活性的能力。该测定使用纯化的人类QPCT酶和荧光或显色肽底物进行。监测底物转化的抑制情况，并根据剂量-反应曲线计算Ki或IC50值。 |
| 细胞实验 |
将细胞（A375、A431、Raji、A549、DLD1、RKO、SKBR3、HAP1）培养于含10%胎牛血清（FCS）和抗生素的适宜培养基（DMEM、RPMI或IMDM）中，置于37℃、5% CO2培养箱中。进行流式细胞术分析时，将细胞以三复孔接种于含0.03% DMSO（溶剂对照）或10 μM SEN177的培养基中。每日更换DMSO或抑制剂，4天后，通过流式细胞术分析细胞表面抗CD47抗体（CC2C6、2D3、B6H12）或重组SIRPα-Fc的结合情况。[1] 吞噬作用实验：使用人单核细胞来源的巨噬细胞（用M-CSF诱导分化7-8天）作为效应细胞。将Raji Turquoise-LMNB1细胞与DMSO或10 μM SEN177共同培养5天。靶细胞用DiIC18染料标记，然后与利妥昔单抗（2 μg/mL）和巨噬细胞（效应细胞/靶细胞比例为1:2）孵育3小时。通过成像流式细胞术测量CD11b+巨噬细胞中Turquoise荧光阳性细胞的百分比，以评估吞噬作用。[1]
ADCC实验：A431细胞用51Cr（100 μCi，90分钟，37°C）标记。分离中性粒细胞，并与GM-CSF（10 ng/mL）共同培养。在实验前3天加入SEN177（10 μM），并保持其存在。效应细胞/靶细胞比例为50:1，加入西妥昔单抗，孵育4小时，测量51Cr的释放量。 [1] 对于亨廷顿病细胞模型：将HeLa或HEK293细胞转染EGFP-HTT(Q74)、EGFP-Q57、EGFP-Q81或EGFP-A37。48小时后，用SEN177（0-50 μM，24小时）处理细胞。将细胞用4%多聚甲醛固定，DAPI封片，并在荧光显微镜下计数细胞聚集体和凋亡细胞核（染色质碎片化/浓缩）。每张玻片至少计数200个转染细胞，计数过程采用盲法。[3] 对于原代皮层神经元：将E16.5小鼠胚胎的神经元培养5天，然后用表达EGFP-Q80的慢病毒感染，并用SEN177（50 μM，24小时）处理。固定细胞并计数细胞聚集体。 [3] 共免疫沉淀实验：表达 HTT(1-588)-Flag(Q138) 和 HTT(1-548)-GFP(Q138) 的 HeLa 细胞用 SEN177 (25 μM，24 小时) 处理。裂解液用抗 Flag 或抗 GFP 抗体进行免疫沉淀，并通过蛋白质印迹法检测共沉淀蛋白。[3] 体外细胞研究采用亨廷顿病细胞模型。表达突变亨廷顿蛋白 (HTT) 的细胞用 SEN177 处理。主要终点是突变 HTT 寡聚化的减少，通常通过蛋白质印迹法或其他蛋白质聚集实验进行测量。同时评估细胞活力和其他与亨廷顿病相关的表型。 |
| 动物实验 |
果蝇实验：将果蝇饲养在含有溶于DMSO的SEN177（50 μM）或仅含DMSO的饲料中。每隔2天将子代转移到含有抑制剂或DMSO的新鲜饲料中。聚集体计数：将基因型为w; GMR-GAL4; UAS-Httex1-Q46-eGFP的雌性果蝇与w1118雄性果蝇交配，并在羽化后15天对雌性子代进行计数。伪瞳孔测定：将基因型为w; {GMR-HD.Q120}2.4 (GMR-HTT.Q120)的雌性果蝇与w1118对照雄性果蝇在标准饲料上交配48小时，然后转移到含有50 μM SEN177的饲料中。在羽化后3-4天对果蝇进行计数。每个基因型约10个个体，每只眼睛计数15个小眼。[3]
斑马鱼实验：使用转基因HD斑马鱼幼体（Tg:rho-EGFP-HTT71Q）。受精后3至9天，将幼体置于含有1 mM SEN177（或DMSO对照）的胚胎培养基中暗培养。每日更换培养基和化合物。受精后7天，将幼体固定于4%多聚甲醛（PFA）中，进行冰冻切片（10 μm），并计数中央视网膜100 μm范围内的聚集体（n=5条鱼，10只眼睛）。受精后9天，用抗视紫红质抗体对切片进行染色，以评估感光细胞面积。[3] 体内动物实验在亨廷顿病小鼠模型中进行。通常通过注射方式给动物服用SEN177，并评估其对疾病进展的影响。终点指标包括行为学测试、脑内突变型HTT聚集的测量以及神经退行性变的组织学分析。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SEN177在小鼠体内的药代动力学性质较差，8小时内血清浓度下降约1000倍。这使得无法在小鼠模型中使用该抑制剂进行体内实验。[1]
在化合物开发过程中，评估了体外ADME性质：溶解度测定、中枢神经系统膜渗透性测定（PAMPA-BBB）以及在人CYP3A4存在下的稳定性（文中未提供详细数值）。[3] SEN177的分子式为C18H19FN6，分子量为338.38 g/mol。它可溶于DMSO（~33.33 mg/mL）。通常以粉末形式储存于-20°C。外观为棕色至灰色固体粉末。纯度≥98%。用于体内时，可将其配制成DMSO、Tween 80和生理盐水的混合物。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在受精后2至3天的野生型斑马鱼幼体中，以100 nM至1 mM的对数浓度间隔，测定了SEN177（以及SEN817和SEN180）的最大耐受浓度。SEN177的最大无毒浓度（MTC）为1 mM。更高浓度则具有毒性。[3]
在果蝇中，食物中添加50 μM的SEN177耐受性良好，未观察到明显的毒性。[3] 在哺乳动物细胞系（HeLa、HEK293、原代神经元）中，浓度高达50 μM的SEN177未表现出明显的细胞毒性，这通过核形态和caspase活性评估得出。[3] 目前关于SEN177的毒理学数据仅限于临床前研究。作为一种强效酶抑制剂，它仅供研究使用，不得用于人类。其在动物体内的安全性需要通过全面的毒理学研究来确定。应遵循标准的实验室安全预防措施。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
SEN177属于联吡啶类化合物。SEN177是通过基于X射线晶体结构（PDB：2AFW、2AFX、2AFZ、3PBB、3SIO）和分子动力学模拟的系综对接模型，利用结构导向药物设计方法鉴定为QPCT抑制剂。它含有一个三唑环，该环可与催化锌离子配位。[2][3]
SEN177还能高效抑制QPCTL（IC50 0.013 μM），并降低CD47焦谷氨酰胺化，从而阻断CD47-SIRPα相互作用，增强抗体依赖性细胞吞噬作用和细胞毒性。 [1]在亨廷顿病模型中，SEN177通过诱导αB-晶状体蛋白（CRYAB，一种作为分子伴侣的小型热休克蛋白）来降低突变亨廷顿蛋白的聚集和毒性。[3]由于其在小鼠体内的药代动力学性质较差（清除迅速，8小时内血清浓度下降约1000倍），限制了其在小鼠疗效研究中的应用。[1]SEN177是一种具有亨廷顿病研究潜力的实验化合物。它是谷氨酰环化酶（QPCT）和QPCTL的强效抑制剂。目前，它正被研究作为一种潜在的神经退行性疾病治疗药物，并以高纯度粉末的形式供应，用于研究用途。 |
| 分子式 |
C18H19FN6
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|---|---|
| 分子量 |
338.382066011429
|
| 精确质量 |
338.165
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| 元素分析 |
C, 63.89; H, 5.66; F, 5.61; N, 24.84
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| CAS号 |
2117405-13-5
|
| 相关CAS号 |
2117405-13-5;
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| PubChem CID |
91618245
|
| 外观&性状 |
Brown to gray solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
581.3±60.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
305.3±32.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.6 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.683
|
| LogP |
1.12
|
| tPSA |
59.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
25
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| 分子复杂度/Complexity |
430
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=CC=C(C=N1)C1=CC=CN=C1N1CCC(C2=NN=CN2C)CC1
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| InChi Key |
AJIAMIPUWJQSPR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H19FN6/c1-24-12-22-23-17(24)13-6-9-25(10-7-13)18-15(3-2-8-20-18)14-4-5-16(19)21-11-14/h2-5,8,11-13H,6-7,9-10H2,1H3
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| 化学名 |
2-fluoro-5-[2-[4-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]pyridin-3-yl]pyridine
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| 别名 |
SEN-177; SEN 177;2117405-13-5; SEN177; 3-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-[4-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]pyridine; 3-(6-fluoropyridin-3-yl)-2-(4-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl)pyridine; RefChem:493903;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~33.3 mg/mL (~98.5 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9553 mL | 14.7763 mL | 29.5526 mL | |
| 5 mM | 0.5911 mL | 2.9553 mL | 5.9105 mL | |
| 10 mM | 0.2955 mL | 1.4776 mL | 2.9553 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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