| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Simmiparib targets poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) and PARP2, enzymes involved in DNA repair. By inhibiting PARP, it disrupts the repair of single-strand DNA breaks, leading to the accumulation of DNA damage. In homologous recombination repair (HR)-deficient cells, this results in the accumulation of DNA double-strand breaks (DSB) and G2/M cell cycle arrest, ultimately inducing apoptosis. The compound's high potency and selectivity make it a promising candidate for treating cancers with BRCA1/2 mutations or other HR deficiencies.
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| 体外研究 (In Vitro) |
Simmiparib 在浓度为 0–10 μM 时，作用三天即可对多种癌细胞产生抗增殖作用 [1]。在 Capan-1 细胞中，simmiparib（0–10 μM；48 小时）可诱导经典的 G2/M 期阻滞 [1]。Simmiparib（0.1–2 μM；24 小时）可剂量依赖性地提高 γH2AX 水平，并诱导 MDA-MB-436 和 V-C8 (BRCA2-/-) 细胞凋亡 [1]。Simmiparib（1–10 μM；48 小时或 72 小时）可提高 p-Cyclin B1 (S147)、Cyclin B1、p-CDK1 (Y15) 和 CDK1 的蛋白水平，以及 Chk1 和 Chk2 的磷酸化水平 [1]。体外实验表明，Simmiparib 对多种 HR 缺陷型癌细胞具有显著的抗增殖活性。在0-10 µM浓度下处理3天，Simmiparib对MDA-MB-436 (BRCA1-/-)细胞的IC50值为0.2 nM，对RD-ES (EWS-FLI1)细胞的IC50值为4.6 nM，对DoTc2-4510 (BRCA2-/-)细胞的IC50值为20 nM，对Capan-1 (BRCA2-/-)细胞的IC50值为21 nM，对U251 (PTEN-/-)细胞的IC50值为36 nM。在Capan-1细胞中，Simmiparib（0-10 µM；48小时）以浓度依赖的方式诱导经典的G2/M期阻滞。在0.1-2 µM浓度下处理24小时，Simmiparib以剂量依赖的方式增加MDA-MB-436和V-C8 (BRCA2-/-)细胞中γH2AX的表达水平，并诱导细胞凋亡。在浓度为 0.1 µM 和 1 µM 时，分别导致 39.64% 和 42.98% 的细胞凋亡。它还能增加 Chk1 和 Chk2 的磷酸化水平。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Simmiparib 可抑制 BRCA2-/- 和 MDA-MB-436 (BRCA2-/-) 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。其给药方式为每日一次口服，连续 14 天，剂量分别为 2、4 和 8 mg/kg。[1] 在异种移植小鼠模型中，simmiparib（10 和 50 mg/kg；口服；每日一次，连续 42 天）可抑制 BRCA1 突变型乳腺癌的生长。[1]
体内实验表明，Simmiparib 在异种移植小鼠模型中具有显著的抗癌活性。在 BRCA2-/- 和 MDA-MB-436 (BRCA2-/-) 异种移植模型中，每日一次口服，连续 14 天，剂量分别为 2、4 和 8 mg/kg，可抑制肿瘤生长。在BRCA1突变型乳腺癌异种移植模型中，西米帕尼（10和50 mg/kg；口服；每日一次，持续42天）可抑制肿瘤生长。这些结果凸显了其对HR缺陷型肿瘤的强大体内疗效。 |
| 酶活实验 |
Simmiparib 的体外酶活性测定包括测量其对 PARP1 和 PARP2 酶活性的抑制作用。将酶与底物（例如 NAD+）和不同浓度的化合物一起孵育。使用发光或放射性检测系统测量 ADP-核糖掺入底物的量。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。为了进行选择性分析，将该化合物与 PARP 家族的其他成员（PARP3、TNKS1、TNKS2）进行测试，以确认其对 PARP1/2 的高选择性。
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| 细胞实验 |
细胞增殖实验[1]
细胞类型： 含有 BRCA1、BRCA2、PTEN 和 EWS-FLI1 缺陷的各种癌细胞 测试浓度： 0-10 μM 孵育时间： 3 天 实验结果： MDA-MB-436 (BRCA1-/-)、RD-ES (EWS-FLI1)、DoTc2-4510 (BRCA2-/-)、Capan-1 (BRCA2-/-) 和 U251 (PTEN-/-) 的 IC50 值分别为 0.2 nM、4.6 nM、20 nM、21 nM 和 36 nM。 细胞周期分析[1] 细胞类型： Capan-1 细胞 测试浓度： 0、1、3 和 10 μM 孵育时间： 48 小时 实验结果： 以浓度依赖的方式诱导典型的 G2/M 期阻滞。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型： MDA-MB-436 细胞 测试浓度： 0.1 和 1 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 0.1 和 1 μM 分别导致 39.64% 和 42.98% 的细胞凋亡。 γH2AX 水平呈剂量依赖性增加。 细胞凋亡分析[1] 细胞类型： V-C8 (BRCA2-/-) 测试浓度： 0.5 和 2 μM 孵育时间： 24 小时 实验结果： 导致超过 57% 的细胞发生凋亡。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： Capan-1 测试浓度： 1 和 10 μM 在 HR 缺陷型癌细胞系（例如 MDA-MB-436、Capan-1 和 RD-ES）中进行了 Simmiparib 的体外细胞分析。将细胞接种于多孔板中，并用不同浓度（0-10 µM）的化合物处理3天，以通过细胞活力检测（例如MTT、CellTiter-Glo）评估其抗增殖活性。为进行机制研究，将细胞处理48小时，并在碘化丙啶染色后通过流式细胞术分析细胞周期阻滞情况。使用Annexin V/PI染色或检测caspase活性来评估细胞凋亡。通过Western blotting或免疫荧光检测γH2AX水平来评估DNA损伤。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性BALB/cA裸鼠（皮下注射BRCA2-/- V-C8细胞和BRCA2-/- MDA-MB-436细胞）[1]
剂量：2、4和8 mg/kg 给药途径：口服；每日一次，持续14天 实验结果：8 mg/kg剂量显著抑制V-C8肿瘤生长，抑制率为74.53%。以剂量依赖的方式抑制BRCA1缺陷型MDA-MB-436异种移植瘤的生长，2、4和8 mg/kg剂量下的平均抑制率分别为64.93%、82.98%和85.79%。未导致明显的体重减轻。 动物/疾病模型：雌性BALB/cA裸鼠（皮下注射BRCA1突变型BR-05-0028乳腺癌组织来源的癌细胞）[1] 剂量：10和50 mg/kg 给药途径：口服，每日一次，持续42天 实验结果：产生剂量依赖性的生长抑制，10 mg/kg和50 mg/kg剂量下的抑制率分别为76.73%和93.82%。 在裸鼠异种移植模型中进行了Simmiparib的体内动物实验。将人类癌细胞（例如BRCA2-/-或MDA-MB-436）皮下植入免疫缺陷小鼠。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并分别以2、4、8、10或50 mg/kg的剂量，每日一次口服Simmiparib，持续14至42天。测量肿瘤体积和重量以评估抗肿瘤疗效。监测体重和临床症状以评估毒性。可收集肿瘤组织进行生物标志物分析（例如，PAR水平、γH2AX）。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Simmiparib 具有口服活性。它具有分子量和分子式。该化合物在 DMSO 中的溶解度为 100 mg/mL。粉末状的 Simmiparib 在 -20°C 下可稳定保存 3 年，在 4°C 下可稳定保存 2 年；溶剂溶解后，它在 -80°C 下可稳定保存 6 个月，在 -20°C 下可稳定保存 1 个月。它是一种强效的 PARP 抑制剂，具有较高的口服生物利用度。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
现有资料中未提供西米帕尼的具体毒理学数据。作为一种强效PARP抑制剂，其毒性特征可能与其他PARP抑制剂（如奥拉帕尼）相似，包括血液系统副作用（贫血、中性粒细胞减少症）和胃肠道副作用（恶心、疲劳）。临床前研究表明，西米帕尼在耐受剂量下具有良好的安全性和显著的抗肿瘤活性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Simmiparib 是一种口服生物利用度高的聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 1 (PARP1) 和 2 (PARP2) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，simmiparib 选择性地与 PARP 结合，阻断 PARP 介导的单链 DNA 断裂修复（通过碱基切除修复途径）。这导致 DNA 链断裂的积累，促进基因组不稳定，诱导 G2/M 期阻滞，最终导致细胞凋亡。PARP 由单链 DNA 断裂激活，并催化核蛋白的翻译后 ADP-核糖基化修饰。这些修饰后的核蛋白发出信号并募集其他蛋白质来修复受损的 DNA。
Simmiparib 是一种新型高效的双重 PARP1/2 抑制剂，源自 Olaparib。目前正在研究其治疗同源重组 (HR) 缺陷型癌症的潜力，包括携带 BRCA 突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。该化合物通过诱导DNA损伤和细胞周期阻滞，促进癌细胞凋亡。它也可能应用于帕金森病的研究。本产品仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C24H20F4N6O
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|---|---|
| 分子量 |
484.448818206787
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| 精确质量 |
486.142
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| CAS号 |
1551355-46-4
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| PubChem CID |
72736758
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.2
|
| tPSA |
92.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
869
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1(C)N2C(=NN=C2CN(C(C2C(=CC=C(C=2)CC2C3C(C(NN=2)=O)=CC=CC=3)F)=C)C1)C(F)(F)F
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| InChi Key |
QNQFPYADHVFRKQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H18F4N6O2/c1-12-10-32(11-19-29-31-22(33(12)19)23(25,26)27)21(35)16-8-13(6-7-17(16)24)9-18-14-4-2-3-5-15(14)20(34)30-28-18/h2-8,12H,9-11H2,1H3,(H,30,34)
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| 化学名 |
4-[[4-fluoro-3-[5-methyl-3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7-carbonyl]phenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~205.58 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0642 mL | 10.3210 mL | 20.6420 mL | |
| 5 mM | 0.4128 mL | 2.0642 mL | 4.1284 mL | |
| 10 mM | 0.2064 mL | 1.0321 mL | 2.0642 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993913
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