TCS-PIM-1-4a (SMI-4a)

体外活性：SMI-4a 是一种新型苯亚甲基-噻唑烷-2, 4-二酮小分子，是 Pim1 的有效选择性抑制剂，IC50 为 17 nM，对 Pim-2 具有中等效力，并且不会显着抑制任何其他药物丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶。 SMI-4a 可阻止前体 T 细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的生长。 SMI-4a被发现可诱导细胞外信号相关激酶1/2 (ERK1/2)的磷酸化。丝氨酸/苏氨酸 Pim 激酶在特定血液肿瘤中上调，并在关键信号转导途径中发挥重要作用，包括受 MYC、MYCN、FLT3-ITD、BCR-ABL、HOXA9 和 EWS 融合调节的信号转导途径。 SMI-4a 可杀死多种骨髓细胞和淋巴细胞系，其中前体 T 细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 (pre-T-LBL/T-ALL) 高度敏感。将前 T-LBL 细胞与 SMI-4a 一起孵育可诱导 G1 期细胞周期停滞，继发于 p27 (Kip1) 的剂量依赖性诱导、通过线粒体途径的细胞凋亡以及雷帕霉素 C1 (mTORC1) 哺乳动物靶标的抑制该途径基于该酶的 2 个底物磷酸化 p70 S6K 和磷酸化 4E-BP1 的减少。此外，发现用 SMI-4a 处理这些细胞可诱导细胞外信号相关激酶 1/2 (ERK1/2) 的磷酸化，以及 SMI-4a 和丝裂原激活蛋白激酶激酶 1/2 (MEK1) 的组合/2)抑制剂在杀死前T-LBL细胞方面具有高度协同作用。在携带皮下前 T-LBL 肿瘤的免疫缺陷小鼠中，每天两次用 SMI-4a 治疗导致肿瘤生长显着延迟，而体重、血细胞计数或化学成分没有任何变化。这些数据表明，Pim 蛋白激酶的抑制可能被开发为治疗前 T-LBL 的治疗策略。 SMI-4a 是 Pim1 的 ATP 竞争性抑制剂，IC50 为 17 nM。 SMI-4a 对 Pim1 对一组激酶表现出高选择性。 SMI-4a 抑制已知底物（翻译阻遏物 4E-BP1）的 Pim-1 的体外磷酸化。 SMI-4a (5μM) 抑制胰腺和白血病细胞的生长。 SMI-4a 降低前列腺和造血细胞中 Pim 靶标 Bad 的磷酸化。 SMI-4a 导致细胞周期停滞并逆转 Pim-1 的抗凋亡活性。 SMI-4a 增加细胞核中 p27Kip1 的数量。 SMI-4a 治疗前 T-LBL 会抑制 mTOR 通路。 SMI-4a 降低前 T-LBL 中 MYC 蛋白的表达。 SMI-4a 治疗诱导 MAPK 通路上调 激酶测定：SMI-4a 是一种选择性 ATP 竞争性 Pim-1 激酶抑制剂，Pim-1 的 IC50 为 21 nM，而 Pim-2 的 IC50 为 100 nM，对 50 种其他测试的激酶组具有很少或没有活性。细胞测定：将6812/2细胞与SMI-4a (10μM)或二甲基亚砜(DMSO)在无血清培养基中孵育24小时，将Jurkat细胞孵育48小时。孵育后，收获细胞，用磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤一次，在冷的70%乙醇中固定45分钟，用含有RNaseA的碘化丙啶溶液染色30分钟，并通过流式细胞术进行分析。

SMI-4a（60 mg/Kg）每天两次治疗可显着缩小肿瘤大小，并且耐受性良好。最终口服 SMI-4a 后 1 小时收获的肿瘤显示，与用载体处理的小鼠的肿瘤相比，p70 S6K 的磷酸化降低，而相比之下，总 p70 S6K 表达没有变化。

Proc Natl Acad Sci U S A.2011 Jan 11;108(2):528-33.;Mol Cancer Ther.2009 Jun;8(6):1473-83;Blood.2010 Jan 28;115(4):824-33.

C11H6F3NO2S

273.23

327033-36-3

O=C(NC/1=O)SC1=C\C2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。