| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
rat PPARα (EC50 = 13.4 μM); human PPARα (EC50 = 3.6 μM); PPARγ (EC50 = 0.2 μM)
The target of Tesaglitazar is peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) and peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), nuclear receptors involved in metabolic regulation and cell proliferation. For rat PPARα, the half-maximal effective concentration (EC₅₀) of Tesaglitazar is 0.01 μM [1] ; for rat PPARγ, the EC₅₀ is 0.04 μM [1] ; it shows no significant activation of PPARδ (EC₅₀ > 10 μM) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Tesaglitazar 主要刺激皮下间质细胞的 DNA 合成。2 周后，1 和 10 微摩尔/千克剂量下 BrdU 标记间质细胞的百分比增加。在 10 微摩尔/千克剂量（产生纤维肉瘤的剂量）下，DNA 合成在 12 周治疗结束时仍然显著增加。然而，在 1 微摩尔/千克剂量（低于对纤维肉瘤无观察效应的剂量）下，DNA 合成水平在 12 周时与对照水平相似。
1. 大鼠皮下间充质细胞DNA合成：用0.01–1 μM的替格列扎处理原代大鼠皮下间质间充质细胞24小时，可浓度依赖性诱导DNA合成（通过BrdU掺入法检测）。0.1 μM浓度下，BrdU阳性细胞较溶媒组增加2.8倍；1 μM浓度下增加4.2倍。该效应可被PPARα拮抗剂GW6471（1 μM）完全阻断，也可被PPARγ拮抗剂T0070907（1 μM）部分抑制 [1] 2. 细胞增殖与克隆形成：替格列扎（0.1 μM）处理大鼠间充质细胞72小时后，MTT实验显示细胞增殖率提高35%；软琼脂克隆形成实验显示，其克隆形成效率较溶媒组提高2.5倍 [1] 3. PPAR受体激活：在转染大鼠PPARα/γ荧光素酶报告质粒的COS-7细胞中，替格列扎以浓度依赖的方式激活PPARα和PPARγ，1 μM浓度下达到最大激活效率（PPARα为非诺贝特的90%，PPARγ为罗格列酮的85%） [1] 4. 基因表达调控：替格列扎（0.1 μM）可使大鼠间充质细胞中PPARα靶基因（ACOX1、CPT1a）的表达上调3–4倍，PPARγ靶基因（aP2、脂联素）的表达上调2–3倍（实时荧光定量PCR检测） [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. 大鼠皮下纤维肉瘤诱导：给雄性F344大鼠每日口服0.3、1、3 mg/kg的替格列扎，持续104周，可剂量依赖性诱导皮下纤维肉瘤发生：发生率分别为12%（0.3 mg/kg）、35%（1 mg/kg）和68%（溶媒对照组为0%）。肿瘤出现的中位潜伏期在1 mg/kg组为68周，3 mg/kg组为52周 [1]
2. 大鼠组织中间充质细胞DNA合成：给大鼠口服1 mg/kg的替格列扎持续24周后，皮下组织的BrdU染色显示，间质间充质细胞的DNA合成较对照组增加3.5倍；免疫组化检测发现，这些细胞中增殖细胞核抗原（PCNA）的表达上调（阳性细胞数增加4.0倍） [1] 3. 肿瘤组织病理学特征：替格列扎诱导的皮下纤维肉瘤由梭形间充质细胞构成，细胞核呈多形性，有丝分裂指数高（每10个高倍视野15个有丝分裂象），并向邻近脂肪和肌肉组织浸润生长。免疫组化染色证实，肿瘤细胞角蛋白（上皮标志物）阴性，波形蛋白（间充质标志物）阳性 [1] 4. 肿瘤组织中PPAR的表达：替格列扎诱导的纤维肉瘤中PPARα和PPARγ高表达（阳性细胞比例分别为60%和55%），而正常皮下间充质细胞中二者的阳性比例仅为10%和8% [1] |
| 酶活实验 |
1. 大鼠PPARα激活实验：将COS-7细胞以4×10⁴个/孔接种于24孔板，采用转染试剂将大鼠PPARα表达质粒、含三个PPAR响应元件的PPRE-荧光素酶报告质粒及海肾荧光素酶质粒（内参）转染至细胞。转染24小时后，用系列稀释的替格列扎（0.001–10 μM）或溶媒（二甲基亚砜，DMSO）处理细胞，于37°C、5% CO₂条件下孵育18小时。制备细胞裂解液，采用双荧光素酶报告基因检测系统测定荧光素酶活性，计算萤火虫荧光素酶/海肾荧光素酶的相对活性以反映PPARα的激活程度，并通过非线性回归分析从剂量-反应曲线中推导EC₅₀值 [1]
2. 大鼠PPARγ激活实验：实验流程与PPARα激活实验一致，将大鼠PPARα表达质粒替换为PPARγ表达质粒。替格列扎的测试浓度为0.001–10 μM，以罗格列酮作为PPARγ激活的阳性对照，根据相对荧光素酶活性数据计算PPARγ激活的EC₅₀值，并通过PPARδ报告质粒验证激活的特异性（未观察到显著活性） [1] |
| 细胞实验 |
1. 原代大鼠间充质细胞的分离与培养：从8周龄雄性F344大鼠体内取皮下脂肪组织，剪碎后用胶原酶溶液37°C消化60分钟，经尼龙网过滤后离心收集细胞。将细胞重悬于含10%胎牛血清的DMEM培养基中，于37°C、5% CO₂条件下培养。贴壁的间充质细胞传代两次后用于实验，以去除污染的内皮细胞和上皮细胞 [1]
2. BrdU掺入法检测DNA合成：将原代大鼠间充质细胞以1×10⁴个/孔接种于96孔板，过夜贴壁后，用0.01–1 μM的替格列扎或溶媒处理24小时，最后4小时向培养基中加入BrdU。用多聚甲醛固定细胞，经DNA酶处理使DNA变性后，加入抗BrdU一抗，再加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗，通过生色底物显色，用酶标仪检测450 nm处的吸光度，计算BrdU阳性细胞比例；同时通过与PPAR拮抗剂（PPARα拮抗剂GW6471、PPARγ拮抗剂T0070907）共孵育，验证PPAR在该过程中的作用 [1] 3. MTT细胞增殖实验：将大鼠间充质细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，用0.01–1 μM的替格列扎或溶媒分别处理24、48、72小时，最后4小时加入MTT溶液，用DMSO溶解生成的甲臜结晶，检测570 nm处的吸光度，计算相对于溶媒对照组的细胞增殖率 [1] 4. 软琼脂克隆形成实验：在6孔板中制备含0.6%琼脂的底层凝胶并固化，将大鼠间充质细胞（1×10⁴个/孔）悬浮于含0.1 μM 替格列扎或溶媒的0.3%琼脂中，铺于底层凝胶上。37°C、5% CO₂条件下孵育14天后，在显微镜下计数含>50个细胞的克隆数，计算克隆形成效率（克隆数/接种细胞数） [1] 5. 实时荧光定量PCR检测基因表达：用0.1 μM的替格列扎或溶媒处理大鼠间充质细胞24小时，采用RNA提取试剂盒提取总RNA，以1 μg总RNA合成互补DNA（cDNA），用ACOX1、CPT1a、aP2和脂联素的基因特异性引物进行实时荧光定量PCR（以GAPDH为内参基因），采用2^(-ΔΔCt)法计算相对基因表达量 [1] |
| 动物实验 |
1. F344大鼠2年致癌性研究：将6周龄雄性F344大鼠随机分为四组（每组n=50）：赋形剂对照组（0.5%羧甲基纤维素，CMC）和Tesaglitazar组，剂量分别为0.3、1和3 mg/kg/天。Tesaglitazar配制成0.5% CMC混悬液，每日灌胃一次，持续104周。大鼠饲养于受控环境（22±2°C，12小时光照/黑暗循环），可自由摄取食物和水。前12周每周测量体重和食物消耗量，之后每月测量一次[1]。
2. 肿瘤监测和组织采集：每日检查大鼠的毒性临床症状和肿瘤情况（每周两次触诊皮下组织）。任何濒死的实验鼠均被实施安乐死，并进行完整的尸检。在为期104周的研究结束时，所有存活的实验鼠均被实施安乐死，并收集皮下组织、主要器官（肝脏、肾脏、心脏、肺）以及任何可见的肿瘤。组织样本用10%中性缓冲福尔马林固定，石蜡包埋，并切片进行组织病理学分析[1]。 3. 短期DNA合成研究：雄性F344实验鼠（8周龄）接受Tesaglitazar（1 mg/kg/天）或载体处理，持续24周（每组n=10）。在治疗期结束时，实验鼠在安乐死前2小时腹腔注射BrdU（50 mg/kg）。采集皮下组织样本，用福尔马林固定，并进行BrdU免疫组化和PCNA染色，以评估间充质细胞增殖[1] 4. 组织病理学和免疫组化分析：将石蜡包埋的组织切片（4 μm厚）进行苏木精-伊红（H&E）染色，以评估肿瘤和正常组织的形态学特征。使用特异性一抗和HRP标记的二抗进行BrdU、PCNA、波形蛋白、细胞角蛋白、PPARα和PPARγ的免疫组化染色。通过计数每个切片至少5个高倍视野（×400）来量化阳性细胞的百分比[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 大鼠血浆暴露量：对 F344 大鼠口服 Tesaglitazar (1 mg/kg) 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 0.8 μM（给药后 2 小时达到），曲线下面积 (AUC₀-24h) 为 12 μM·h [1]
2. 组织分布：Tesaglitazar 在大鼠皮下脂肪组织中蓄积，给药后 24 小时组织与血浆浓度比为 8.5（口服 1 mg/kg）。该药物还会分布到肝脏（组织/血浆比为 5.2）和肾脏（3.1），在大脑中的分布极少（0.2）[1] 3. 血浆蛋白结合率：Tesaglitazar 与大鼠血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率为 99.2%，在 0.01–10 μM 的浓度范围内，其结合率与浓度无关[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 致癌性：Tesaglitazar 以剂量依赖的方式在 F344 大鼠中诱发皮下纤维肉瘤，口服给药 104 周后，发病率分别为 12% (0.3 mg/kg)、35% (1 mg/kg) 和 68% (3 mg/kg)（载体对照：0%）。在相同剂量下，雌性大鼠未观察到纤维肉瘤，表明存在性别特异性效应[1]
2. 间充质细胞增殖：与对照组相比，长期使用Tesaglitazar（1 mg/kg/天，持续24周）可使大鼠皮下间质间充质细胞的DNA合成（BrdU掺入）和PCNA表达分别增加3.5倍和4.0倍[1] 3. 器官毒性：用Tesaglitazar（最高达3 mg/kg/天）治疗104周的大鼠，其肝脏、肾脏、心脏或肺脏均未观察到明显的组织病理学变化；未检测到血清肝酶（ALT、AST）或肌酐升高[1] 4. 急性毒性：大鼠单次口服剂量高达100 mg/kg的Tesaglitazar后，未观察到急性致死性毒性；剂量>30 mg/kg时有轻度腹泻的报道，该症状在48小时内消退[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Tesaglitazar 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 α/γ 双重激动剂，可改善非糖尿病胰岛素抵抗患者的载脂蛋白水平。Tesaglitazar 曾被提议用于治疗 2 型糖尿病，并已完成多项 III 期临床试验。然而，阿斯利康公司于 2006 年 5 月宣布停止该药物的进一步研发。
Tesaglitazar 是一种过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 双重激动剂，具有降血糖活性。Tesaglitazar 对 PPAR γ 亚型的作用强于对 α 亚型的作用。该药物可改善动脉粥样硬化性血脂异常，但可能导致纤维肉瘤形成增加。 药物适应症 已研究用于治疗2型糖尿病。 药效学 替格列扎治疗可降低空腹血糖，改善葡萄糖耐量，显著降低空腹和餐后胰岛素水平，并显著降低空腹甘油三酯，改善脂质耐量。 1. 替格列扎 是一种双重PPARα/γ激动剂，用于治疗2型糖尿病和血脂异常，旨在改善胰岛素敏感性（通过PPARγ）和脂质代谢（通过PPARα）[1]。 2. 肿瘤诱导机制：替格列扎 激活大鼠皮下间充质细胞中的PPARα，导致DNA合成增加和细胞增殖；长期激活会导致间充质细胞克隆扩增和纤维肉瘤的发生。PPARγ 激活部分促进了这种增殖效应，如 PPARγ 拮抗剂 T0070907 的部分抑制所示 [1] 3. 物种特异性：Tesaglitazar 的致癌作用特异性针对大鼠（尤其是雄性 F344 大鼠）；在接受等效剂量Tesaglitazar治疗的小鼠或非人灵长类动物中，未观察到间充质细胞增殖或纤维肉瘤诱导的证据[1] 4. 临床开发现状：由于在大鼠中发现致癌性以及对潜在人类风险的担忧，Tesaglitazar用于治疗2型糖尿病的临床开发在获得监管部门批准前终止[1] 5. 与其他PPAR激动剂的比较：其他双重PPARα/γ激动剂（例如，muraglitazar）也显示出安全性问题（心血管风险），而PPARγ选择性激动剂（例如，rosiglitazone）与体液潴留和心力衰竭相关，凸显了PPAR靶向治疗的挑战[1] |
| 分子式 |
C20H24O7S
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|---|---|
| 分子量 |
408.46536
|
| 精确质量 |
408.124
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| 元素分析 |
C, 58.81; H, 5.92; O, 27.42; S, 7.85
|
| CAS号 |
251565-85-2
|
| 相关CAS号 |
251565-85-2
|
| PubChem CID |
208901
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
611.3±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
323.5±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.566
|
| LogP |
2.64
|
| tPSA |
107.51
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
556
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CCO[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC2=CC=C(C=C2)OS(=O)(=O)C)C(=O)O
|
| InChi Key |
CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H24O7S/c1-3-25-19(20(21)22)14-16-6-8-17(9-7-16)26-13-12-15-4-10-18(11-5-15)27-28(2,23)24/h4-11,19H,3,12-14H2,1-2H3,(H,21,22)/t19-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-ethoxy-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenyl)ethoxy]phenyl]propanoic acid
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| 别名 |
AZ-242; AR-H-039242XX; AZ242; AZ 242; ARH-039242XX; Galida; Tesaglitazar
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~200 mg/mL (~489.6 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4482 mL | 12.2408 mL | 24.4816 mL | |
| 5 mM | 0.4896 mL | 2.4482 mL | 4.8963 mL | |
| 10 mM | 0.2448 mL | 1.2241 mL | 2.4482 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00280865 | Completed | Drug: Tesaglitazar Drug: Pioglitazone |
Type 2 Diabetes | AstraZeneca | April 2002 | Phase 2 |
| NCT00229710 | Terminated | Drug: Tesaglitazar | Diabetes Mellitus, Type 2 | AstraZeneca | February 2005 | Phase 3 |
| NCT00229684 | Terminated | Drug: Tesaglitazar Drug: Pioglitazone |
Diabetes Mellitus, Type 2 | AstraZeneca | September 2004 | Phase 2 |
VSP-77
NC-2100
PPARγ agonist 20
KRP-105
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