Tolclofos-methyl   中文名称: 甲基立枯磷

吸收、分布和排泄
给8周龄的雄性和雌性ICR小鼠口服5 mg/kg体重的[(14)C-4-甲基]-托克洛福斯-甲基（放射化学纯度99%），溶于玉米油中，并在给药后7天内监测尿液、粪便和呼出气体中的放射性碳含量。24小时内，69-76%的给药放射性标记物经尿液排出，4-6%经粪便排出，不到1%经呼出气体排出。给药七天后，全身放射性碳残留总量不足给药剂量的1%。
六周龄Sprague-Dawley大鼠口服5 mg/kg体重的[(14)C-4-甲基]-托克洛福斯-甲基（放射化学纯度99%），溶于玉米油中，并在给药后七天内监测尿液、粪便和呼出气体中的放射性碳含量。24小时内，62-67%的给药剂量经尿液排出，16-21%经粪便排出，不足1%经呼出气体排出。给药七天后，全身放射性碳残留总量不足给药剂量的1%。治疗后1小时和6小时进行的全身放射自显影显示，放射性标记物在胃和肠道中的积累量最高，其次是肾脏和肝脏。
雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠单次口服5或200 mg/kg体重的托克洛福斯-甲基，该化合物的苯环上均匀地标记有¹⁴C（放射化学纯度>99%）。另一组动物连续14天口服未标记的托克洛福斯-甲基，剂量为5 mg/kg体重，然后单次口服5 mg/kg体重的[¹⁴C-苯基]-托克洛福斯-甲基。所给的放射性碳很容易排出体外，超过95%的剂量在48小时内通过尿液和粪便排出。7天后，尿液中的排泄量为85-91%。当时粪便中的药物排泄情况如下：连续剂量组，男性9.3%，女性12%；低剂量组，男性20%，女性19%；高剂量组，男性20%，女性12%。所有组中以¹⁴C-二氧化碳形式排泄的药物均不足给药剂量的0.1%。¹⁴C浓度在几乎所有组织中均于2小时内达到峰值。低剂量给药后，肾脏中的¹⁴C浓度最高；以托克洛福斯甲基当量表示，男性肾脏组织中的¹⁴C浓度为4700 ng/g，女性为3450 ng/g；血浆中的¹⁴C浓度在男性为1140 ng/mL，女性为1270 ng/mL。雄性大鼠肝脏中 (14)C 的浓度为 1240 ng/g 组织，雌性大鼠肝脏中为 1220 ng/g 组织；雄性大鼠血液中 (14)C 的浓度为 736 ng/mL，雌性大鼠血液中为 835 ng/mL。给药 72 小时后，各器官中 (14)C 的浓度 ≤ 各自峰值浓度的 5%。7 天后，放射性残留量低于给药剂量的 1%。
在带有胆管插管的雄性和雌性大鼠中，48 小时内 (14)C 的累积排泄量分别为：胆汁中 5.8-12%，尿液中 47-59%，粪便中 42-24%。

---

代谢/代谢物
雄性 ICR 小鼠口服 5 mg/kg 体重的 [(14)C-4-甲基]-托克洛福斯-甲基；通过色谱法从粪便和尿液中分离代谢物，并采用与标准品共色谱和/或光谱分析进行鉴定。在排泄物中检测到的主要代谢物包括：2,6-二氯-4-甲基苯酚（占给药标签的9%）、O,O-二甲基-O-(2,6-二氯-4-羧基苯基)磷酸酯（11%）、O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-羧基苯基)磷酸酯（12%）、3,5-二氯-4-羟基苯甲酸（12%）和3,5-O-二氯-4-羟基苄基甘氨酸（13%）。主要的生物转化反应包括：氧化脱硫生成氧代物及其衍生物；4-甲基氧化生成醇和酸；PO-芳基和PO-甲基键的断裂；以及所得酸与甘氨酸的结合。小鼠体内发现的代谢物与大鼠体内发现的代谢物相似，但3,5-O-二氯-4-羟基苄基甘氨酸除外。
雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠分别口服5或200 mg/kg体重的托克洛福斯-甲基，该化合物用¹⁴C标记，标记位置为4-甲基或苯环上均匀分布。部分大鼠预先以5 mg/kg体重/天的未标记托克洛福斯-甲基进行处理，连续14天。通过色谱法从粪便、尿液、胆汁和主要组织中分离代谢物，并通过与标准品共色谱和/或光谱分析进行鉴定。在排泄物中检测到10多种代谢物。未观察到与性别或剂量相关的显著差异。在排泄物中检测到的主要代谢物为 O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-甲基苯基)磷酸酯（占尿液 (14)C 的 10-26%）、O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-羟甲基苯基)硫代磷酸酯（12-25%）、O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-羧基苯基)硫代磷酸酯（11-35%）和 O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-甲基苯基)硫代磷酸酯（12-44%）。在胆管插管大鼠中，给药后 24 小时内排泄到胆汁中的大部分放射性标记物与极性代谢物相关；胆汁中的主要代谢产物为O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-羟甲基苯基)-硫代磷酸酯和2,6-二氯-4-甲基苯酚葡萄糖醛酸苷。给药后24小时内随粪便排出的放射性碳仅与母体化合物相关。口服给药两小时后，血液、肝脏和肾脏中的主要代谢产物为O,O-二甲基-O-(2,6-二氯-4-羧基苯基)硫代磷酸酯、3,5-二氯-4-羟基苯甲醛、O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-硫代磷酸酯和O-甲基-O-氢-O-(2,6-二氯-4-羟甲基苯基)-硫代磷酸酯。肝脏中仅检测到少量母体化合物。主要的生物转化反应是氧化脱硫生成氧代物及相关衍生物，4-甲基氧化生成醇和酸，PO-芳基和PO-甲基键断裂，以及所得酸和酚与葡萄糖醛酸的结合。

毒性概述
鉴定和用途：甲基托克洛福斯是一种农业杀菌剂。人体研究：在体外人体雌激素活性试验中，甲基托克洛福斯诱导的反应较弱。在人癌细胞（HeLa）中进行的体外非程序性DNA合成试验结果为阴性。动物研究：在兔试验中，甲基托克洛福斯对眼睛的刺激性极小，对皮肤无刺激性。在豚鼠试验中，它不具有皮肤致敏性。大鼠、小鼠和犬急性暴露于甲基托克洛福斯后，动物表现出自发运动减少、呼吸困难、竖毛、尿失禁和共济失调。这些症状在第10天完全恢复。在接受1000 mg/kg体重剂量的犬中，治疗16天后脑胆碱酯酶活性低于接受较低剂量的犬。在浓度为 2000 ppm 的犬中，整个研究期间雌性犬的血浆胆碱酯酶活性降低了 19-26%，但未观察到雌雄犬红细胞胆碱酯酶活性或雄性犬血浆胆碱酯酶活性的显著降低。脑胆碱酯酶活性不受治疗影响。在经皮给药的兔中，雄性兔的红细胞胆碱酯酶活性低于对照组，但未观察到剂量效应关系。在剂量为 300 和 1000 mg/kg 体重/天的动物中，雌雄犬的血浆胆碱酯酶活性均低于对照组（降低 22-29%）。在剂量为 1000 mg/kg 体重/天的雌性犬中，肾脏相对重量增加了 20%。在剂量高达 3000 mg/kg 体重/天（含）的情况下，托克洛福斯-甲基对兔无致畸性，但对母兔有毒性。在剂量高达 50 mg/kg 体重/天（含）的情况下，托克洛福斯-甲基对大鼠无胚胎毒性、胎儿毒性或致畸性。体外对鼠伤寒沙门氏菌 TA98、100、1535、1537 和 1538 进行的回复突变试验结果均为阴性，无论是否进行代谢活化。在大鼠和小鼠中进行的体内遗传毒性研究结果也为阴性。

---

非人类毒性值
大鼠（雄性）口服LD50约为5000 mg/kg
大鼠（雄性）皮肤给药LD50>5000 mg/kg
大鼠（雄性）腹腔注射LD50约为5000 mg/kg
大鼠（雄性）皮下注射LD50>5000 mg/kg
有关托克洛福斯-甲基（共18项）的更多非人类毒性值（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

甲基托克洛福斯是一种有机硫代磷酸酯，其化学名称为2,6-二氯-4-甲基苯酚，其中羟基上的氢被二甲氧基硫代磷酸酯基团取代。甲基托克洛福斯是一种磷脂生物合成抑制剂和杀菌剂，用于防治由红腐病菌（Typhula incarnata）、罗尔夫氏皮壳菌（Corticium rolfsii）、石川腐霉（Typhula ishikariensis）和立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）引起的土传病害。它是一种抗真菌农药。它是一种有机硫代磷酸酯和二氯苯类化合物。

C9H11O3PSCL2

301.12664

299.954

57018-04-9

91664

White crystals from methanol
Colorless crystals
White cyrstalline solid

1.4±0.1 g/cm3

338.5±52.0 °C at 760 mmHg

78-80°C

158.5±30.7 °C

0.0±0.7 mmHg at 25°C

1.563

4.03

69.59

0

4

4

16

260

0

S=P(OC)(OC1=C(Cl)C=C(C)C=C1Cl)OC

OBZIQQJJIKNWNO-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C9H11Cl2O3PS/c1-6-4-7(10)9(8(11)5-6)14-15(16,12-2)13-3/h4-5H,1-3H3

(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)-dimethoxy-sulfanylidene-λ5-phosphane

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 36 mg/mL (~119.55 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

---

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

View More

注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

---

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

View More

口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

---

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。