| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GABAA receptor α2/α3 subtypes. TPA023 is a selective agonist of GABAA α2/α3 with Ki values of 0.19-0.41 nM. It has Kd values of 0.92, 1.05 and 0.58 nM for α1-, α2-, α3-, and α5-containing human receptors. The compound acts as a partial agonist at α2/α3 and as a silent antagonist at α1/α5.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，TPA023 对 GABAA α2/α3 亚型具有高亲和力，Ki 值为 0.19-0.41 nM。该化合物对含有 α1、α2、α3 和 α5 亚基的人类受体的 Kd 值分别为 0.92、1.05 和 0.58 nM。在重组受体系统中，它对 GABA 诱导的氯离子电流表现出亚型选择性调节作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
当大鼠口服给予TPA023时，观察到极佳的受体占有率。TPA023的给药剂量为0.42 mg/kg，可使大鼠脑内GABAA受体的占有率达到50%。相应的血浆浓度为25 ng/mL。在戊四唑诱导的小鼠癫痫模型中，TPA023也显示出疗效，腹腔注射10 mg/kg剂量可完全抑制癫痫发作（占有率达84%），ED50为0.19-0.41 nM，并能抑制僵直性惊厥（1.4 mg/kg）。腹腔注射TPA023（3 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素溶液）可使大鼠表现出类似抗焦虑的作用[1]。 TPA023（0.7、2.0 和 5 mg/kg，口服）可预防氯胺酮引起的恒河猴认知障碍，但对行为症状无影响[2]。体内实验表明，TPA023 口服给药后对大鼠具有极佳的受体占有率。0.42 mg/kg 的剂量可使大鼠脑内 GABAA 受体占有率达到 50%，血浆浓度相当于 25 ng/mL。在戊四唑诱导的小鼠癫痫模型中，腹腔注射 10 mg/kg 的 TPA023 可提供完全保护（受体占有率达 84%）。口服 TPA023（3 mg/kg）的大鼠表现出类似抗焦虑的作用。TPA023（0.7、2.0 和 5 mg/kg，口服）可预防氯胺酮引起的恒河猴认知障碍。
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| 酶活实验 |
非细胞受体结合实验采用表达人GABAA受体亚型（α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、α5β3γ2）的细胞膜制备物进行。放射性配体结合实验以[³H]氟马西尼为示踪剂。将膜与放射性配体和不同浓度的TPA023（0.001-100 nM）孵育。用过量地西泮测定非特异性结合。4℃孵育60-90分钟后，进行过滤和闪烁计数。Ki和Kd值由竞争曲线计算得出。
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| 细胞实验 |
细胞实验采用转染了GABAA受体亚基组合的HEK-293或CHO细胞进行。使用全细胞膜片钳电生理技术记录在TPA023浓度为0.01-100 nM范围内时GABA诱导的氯离子电流。通过测量亚最大GABA反应的增强作用来确定EC50和药效。此外，还可以使用基于FLIPR的膜电位测定法进行高通量功能表征。
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| 动物实验 |
体内动物研究采用啮齿动物焦虑模型（高架十字迷宫、明暗箱）和癫痫模型（戊四唑诱导癫痫）。TPA023 可经口服或腹腔注射给药。受体占有率通过离体 [³H]氟马西尼结合实验测定。在灵长类动物研究中，TPA023 经口服给予恒河猴，并评估其认知功能。剂量范围为 0.42-10 mg/kg，具体剂量取决于物种和研究终点。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
代谢/代谢物
TPA-023 已知的人体代谢物包括 2-[6-[(2-乙基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-7-基]-2-甲基丙-1-醇和 6-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-7-叔丁基-3-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。 TPA-023 具有良好的口服活性和生物利用度。大鼠口服给药后，0.42 mg/kg 的剂量可使受体占有率达到 50%，血浆浓度为 25 ng/mL。已知的人体代谢产物包括2-[6-[(2-乙基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]-3-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-7-基]-2-甲基丙-1-醇。该化合物经肝酶代谢。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前研究中，TPA023 即使在有效抗焦虑剂量的 50 倍剂量下也未显示出镇静作用。在健康志愿者的临床试验中，TPA-023 的疗效与劳拉西泮相当，但对认知、记忆、警觉性或协调性的副作用要少得多。在治疗剂量下，未报告明显的器官特异性毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
MK-0777 已在研究试验中用于治疗精神分裂症、焦虑症和广泛性焦虑症。
TPA023 (MK-0777) 是一种抗焦虑药物，具有 GABAA 受体亚型选择性。其对 α2/α3 亚型的选择性高于 α1/α5 亚型，旨在提供抗焦虑和抗惊厥作用，且不引起镇静。MK-0777 已在研究试验中用于治疗精神分裂症、焦虑症和广泛性焦虑症。该化合物尚未获准用于临床，仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C20H22FN7O
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|---|---|
| 分子量 |
395.4424
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| 精确质量 |
395.187
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| CAS号 |
252977-51-8
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| PubChem CID |
9908684
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.418
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| tPSA |
83.02
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
547
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
QKIWQBLNTSQOLY-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H22FN7O/c1-5-27-17(22-12-23-27)11-29-19-14(20(2,3)4)10-16-24-25-18(28(16)26-19)13-8-6-7-9-15(13)21/h6-10,12H,5,11H2,1-4H3
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| 化学名 |
7-tert-butyl-6-[(2-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy]-3-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine
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| 别名 |
TPA 023; TPA-023; TPA023
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5288 mL | 12.6441 mL | 25.2883 mL | |
| 5 mM | 0.5058 mL | 2.5288 mL | 5.0577 mL | |
| 10 mM | 0.2529 mL | 1.2644 mL | 2.5288 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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