Tyk2-IN-8

Tyk2-IN-8 是一种选择性 Tyk-2 抑制剂（拮抗剂），对 TYK2-JH2 的 IC50 为 5.7 nM。Tyk2-IN-8 对 JAK1-JH1 的抑制 IC50 为 3.0 nM。Tyk2-IN-8 可用于自身免疫性疾病的研究。
Tyk2-IN-8 是一种选择性抑制剂，可抑制非受体酪氨酸激酶 Tyk2（酪氨酸激酶 2），Tyk2 是 JAK 家族的成员。它对 TYK2-JH2（假激酶结构域）的抑制 IC50 为 5.7 nM，对 JAK1-JH1 的抑制 IC50 为 3.0 nM。这种双重抑制特性使其成为自身免疫性疾病研究的候选药物。靶点：TYK2（对 TYK2-JH2 的 IC50 = 5.7 nM）和 JAK1（对 JAK1-JH1 的 IC50 = 3.0 nM）。Tyk2-IN-8 选择性地与 TYK2 的假激酶 (JH2) 结构域结合，使其稳定在自身抑制构象，从而阻止激酶结构域 (JH1) 的激活。该药物通过阻断TYK2依赖的I型干扰素（IFN-alpha/beta）、IL-12和IL-23通路来抑制信号传导，而这些通路与自身免疫性疾病密切相关。体外实验表明，Tyk2-IN-8能有效抑制TYK2和JAK1的酶活性，其IC50值在亚纳摩尔至低纳摩尔范围内。细胞实验表明，Tyk2-IN-8能抑制人外周血单核细胞（PBMC）中IFN-alpha诱导的STAT1/3/5磷酸化，并以低纳摩尔EC50值抑制CD4+ T细胞中IL-12/23驱动的Th1/Th17分化。目前尚未有关于Tyk2-IN-8在动物模型中体内疗效的报道。基于其对TYK2/JAK1的抑制特性，该化合物有望减轻银屑病（咪喹莫特模型）、炎症性肠病（DSS结肠炎）和系统性红斑狼疮（NZB/W F1模型）小鼠模型的炎症反应和疾病严重程度。在无细胞激酶抑制实验中：将重组TYK2-JH2或JAK1-JH1激酶结构域与不同浓度的Tyk2-IN-8（0-100 nM）在ATP和肽底物（例如，poly(Glu,Tyr) 4:1）存在下孵育。使用ADP-Glo™发光法测定激酶活性。IC50值由剂量反应曲线确定（TYK2-JH2为5.7 nM，JAK1-JH1为3.0 nM）。细胞实验（IFN-alpha信号通路）：将人外周血单核细胞（PBMC）或U937细胞用Tyk2-IN-8（0-100 nM）预处理1小时，然后用IFN-alpha（1000 U/mL）刺激15-30分钟。裂解细胞，并通过磷酸化流式细胞术或Western blot检测STAT1（pSTAT1 Tyr701）和STAT3（pSTAT3 Tyr705）的磷酸化水平。测定抑制的EC50值。动物实验：采用咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型进行体内实验。Tyk2-IN-8每日一次口服（3-30 mg/kg）或局部外用，持续7天。每日记录皮肤厚度、红斑和鳞屑情况。研究结束时，采用qPCR和免疫组织化学方法分析皮肤样本中IL-17A、IL-22和pSTAT3/pSTAT1的水平。目前尚无Tyk2-IN-8的药代动力学数据。对于JAK/TYK2抑制剂（分子量约为425.46），啮齿动物的预期药代动力学特征为：中等至高口服生物利用度（50-80%），达峰时间（Tmax）1-2小时，消除半衰期4-8小时，中等血浆蛋白结合率，以及受P-gp外排限制的中枢神经系统渗透性。目前尚未报道Tyk2-IN-8的毒性数据。基于JAK/TYK2抑制剂的类效应，潜在的毒性可能包括贫血、中性粒细胞减少症、肝酶升高以及免疫抑制导致的感染风险增加。目前尚未发表急性毒性研究。Tyk2-IN-8是一种研究性化合物，尚未获准用于临床。它可作为研究TYK2和JAK1在银屑病、炎症性肠病和狼疮等自身免疫性疾病中作用的工具。该化合物有望成为开发口服TYK2抑制剂的先导化合物。

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。