| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRF1 ( IC50 = 6.1 nM ); CRF2 ( IC50 > 1000 nM ); CRF-BP ( IC50 > 1000 nM )
Corticotropin-Releasing Factor Receptor 1 (CRF1) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
根据事后分析,Verucerfont 和 NBI30775 (R121919)(原型非肽 CRF1 受体拮抗剂)与载体、CP-316 311 和 pexacerfont 显着不同(所有时间点上的比较 P<0.001)。另一方面,后三种治疗方法彼此没有区别。此外,显着的治疗×时间交互作用(F[20,140]=6.4,P<0.001)表明治疗随时间的不同效果。因此,彻底的事后分析表明,在接下来的六个小时的测量过程中,NBI30775 和 Verucerfont 均抑制 ACTH 释放(与每个时间点的媒介物和相应的治疗前基线相比,P<0.001)[1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
事后分析表明,原型非肽 CRF1 受体拮抗剂 NBI30775 (R121919) 和 Verucerfont 均与载体、CP-316 311 和 pexacerfont 显着不同(所有时间点上的比较均 P<0.001);后三种处理方式又彼此没有区别。显着的治疗×时间交互作用也显示了治疗随时间的差异效应(F[20,140]=6.4,P<0.001)。因此,详细的事后分析表明,NBI30775 和 Verucerfont 在接下来的 6 小时测量过程中均抑制 ACTH 释放(与每个时间点的媒介物相比,以及与各自的治疗前基线相比,P<0.001)[1]。
1. 肾上腺切除大鼠HPA轴激活抑制:对肾上腺切除大鼠单次给予Verucerfont,可强效抑制血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)水平。t=0时采集基线血样,随后立即给予Verucerfont或溶媒,接下来6小时内多次采样检测血浆ACTH,结果显示Verucerfont在每个时间点均显著降低ACTH水平(与溶媒组和基线相比,P<0.01)。该药物属于慢受体解离动力学的CRF1拮抗剂,而快速解离型CRF1拮抗剂(如pexacerfont)无法抑制ACTH[1] 2. 临床研究中HPA轴反应阻断:39名焦虑型酒精依赖女性(21-65岁)按需完成戒断治疗后,先接受1周单盲安慰剂治疗,再随机分为双盲治疗组(Verucerfont 350 mg/天)或安慰剂组,持续3周。地塞米松-CRF测试显示,Verucerfont组(n=11)可显著阻断挑战引发的皮质醇和ACTH反应,而安慰剂组(n=18)无此效果。协变量包括神经质评分、成瘾严重程度指数(ASI)总分及种族(ACTH分析)[1] 3. 脑功能反应调控(fMRI):与安慰剂组(n=20)相比,Verucerfont组(n=13)对恐惧面孔的血氧水平依赖(BOLD)反应在右侧杏仁核显著减弱,减弱程度达到全脑校正显著性水平(P=0.03,家族误差校正(FWE),91个体素簇大小);但在左侧岛叶等部分脑区,对酒精相关刺激的反应增强[1] 4. 对酒精渴求无影响:两种方案评估渴求:(1)特里尔社会压力/线索反应测试(Trier/CR):Verucerfont组(n=16)与安慰剂组(n=21)相比,未降低渴求,协变量包括种族、日均饮酒量、ASI总分;(2)个性化压力、酒精或中性刺激引导想象:Verucerfont组(n=14)对压力或酒精线索脚本诱导的渴求,与安慰剂组(n=21)相比无显著抑制作用,协变量包括种族、神经质评分、ASI总分、饮酒时间线回溯(TLFB)日均饮酒量[1] 5. 对焦虑的影响:(1)引导想象任务:Verucerfont未降低压力或酒精线索诱导的焦虑;(2)Trier/CR测试:Verucerfont组(n=18)整体焦虑水平高于安慰剂组(n=21),协变量包括年龄和神经质评分[1] 6. 停药率更高:Verucerfont组的停药率显著高于安慰剂组[1] |
| 动物实验 |
在接受肾上腺切除术前,体重175至200克的雄性Sprague-Dawley大鼠在12小时光照/12小时黑暗的昼夜循环条件下饲养一周。在Neurocrine Biosciences公司,大鼠接受肾上腺切除术,并补充生理盐水。通过测量血浆皮质酮水平来确认肾上腺切除术的成功。术后七天,在大鼠股静脉植入导管。大鼠被安置在单独的不透明采样笼中,进行一小时的适应性训练。大约四天后,将导管连接到PE50管和注射器上,准备采集血液样本。在这些笼子中,大鼠可以不受干扰地进行采样。适应性训练结束后,抽取0.3毫升血液,并用5 μU/mL肝素化生理盐水补充血液。血液样本与EDTA一起置于冰上保存。在采集基线血样后,大鼠口服相同体积的药物(包括Verucerfont)或相应药物(5 mL/kg)。基于先前的药代动力学研究,该剂量可产生充分且可比的药物暴露量,因此每次给药剂量均为10 mg/kg。分别在1、2、3、4和6小时后采集血样。为了后续使用放射免疫分析法测定ACTH,将血浆在4°C下离心分离,然后储存于-80°C[1]。
1. 肾上腺切除大鼠HPA轴抑制试验:使用肾上腺切除大鼠(每组n=6-7)。采集基线血样(t=0)以测定血浆ACTH水平。基线采样后立即给予Verucerfont或载体。在接下来的6小时内于多个时间点采集血样以监测血浆ACTH浓度。使用协变量调整均值(以基线为协变量)±均值标准误差(SEM)分析数据[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 较高的停药率:在临床研究中,Verucerfont 的停药率显著高于安慰剂,但未描述任何特定的毒性症状或机制[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Verucerfont 已用于先天性肾上腺皮质增生症治疗的研究试验中。
1. 作用机制:Verucerfont 是一种 CRF1 拮抗剂,具有缓慢的受体解离动力学,这使其能够有效抑制下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴的反应。它与快速解离的 CRF1 拮抗剂(例如 pexacerfont)不同,后者无法抑制 HPA 轴的激活 [1] 2. 临床研究设计:该研究是一项在 NIH 临床中心开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。符合条件的受试者为焦虑的酒精依赖女性(年龄 21-65 岁),如有需要,需完成戒断治疗。研究包括 1 周的单盲安慰剂导入期,随后进行 3 周的双盲治疗,分别接受 Verucerfont(350 mg/天)或安慰剂治疗。结果指标包括下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)反应(地塞米松-CRF试验)、酒精渴求(Trier/CR试验和引导想象)、焦虑以及脑反应(fMRI)[1] 3. 治疗潜力:Verucerfont 能有效阻断HPA轴激活并调节大脑对负性情绪刺激的反应,但不能降低焦虑型酒精依赖女性的压力诱发酒精渴求或复发率。因此,它不支持CRF1阻断剂对压力诱发酒精渴求的临床疗效[1] |
| 分子式 |
C22H26N6O2
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|---|---|
| 分子量 |
406.480844020844
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| 精确质量 |
406.212
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| 元素分析 |
C, 65.01; H, 6.45; N, 20.68; O, 7.87
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| CAS号 |
885220-61-1
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| PubChem CID |
11596613
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.29
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| LogP |
4.657
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| tPSA |
90.37
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
568
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
CC1=NN2C(=CC(=NC2=C1C1C=CC(OC)=CC=1C)C)N[C@H](C1=NC(C)=NO1)CC
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| InChi Key |
VKHVAUKFLBBZFJ-SFHVURJKSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C22H26N6O2/c1-7-18(22-24-15(5)27-30-22)25-19-11-13(3)23-21-20(14(4)26-28(19)21)17-9-8-16(29-6)10-12(17)2/h8-11,18,25H,7H2,1-6H3/t18-/m0/s1
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| 化学名 |
3-(4-methoxy-2-methylphenyl)-2,5-dimethyl-N-[(1S)-1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine
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| 别名 |
SK-561,679; GSK561679A; GSK561679; NBI-77860; GSK-561679; GSK 561679; NBI77860; NBI 77860; Verucerfont
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~83.3 mg/mL (~205.0 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4601 mL | 12.3007 mL | 24.6015 mL | |
| 5 mM | 0.4920 mL | 2.4601 mL | 4.9203 mL | |
| 10 mM | 0.2460 mL | 1.2301 mL | 2.4601 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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