| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Endothelial lipase (EL) [1]
EL: IC50 = 0.237 μM (human, cell-free FELA mixed micelle assay) [1] EL: IC50 = 0.11 μM (human, functional HDL particle assay) [1] EL: IC50 = 0.25 μM (human, cell-based assay using EL-transfected HEK cells and PED-A substrate) [1] LPL: IC50 = 209.5 μM (human) [1] XEN445 targets endothelial lipase, an enzyme that hydrolyzes phospholipids and is a key regulator of HDL metabolism. Endothelial lipase is a member of the triglyceride lipase gene family and is primarily expressed in the vascular endothelium. By inhibiting this enzyme, XEN445 prevents the hydrolysis of HDL phospholipids, leading to an increase in HDL particle size and concentration. This mechanism has made it a target for research into raising HDL cholesterol levels for the treatment of cardiovascular disease. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
XEN445 对 EL 表现出良好的体外抑制活性，且对 LPL 和 HL 具有高度选择性。
细胞实验：体外实验表明，XEN445 可选择性抑制 EL，对 hEL、hLPL 和 hHL 的 IC50 值分别为 0.237 μM、20 μM 和 9.5 μM。此外，XEN445 还可抑制 EL 转染的 HEK 细胞中的 EL，其 IC50 值为 0.25 μM，与无细胞实验的结果非常接近。此外，XEN445 在 C57BL6 小鼠中显示出显著的高口服生物利用度和低清除率。 XEN445 在无细胞荧光磷脂酰胆碱混合胶束测定法 (FELA，bis-BODIPY-FL C11-PC) 中对人内皮脂肪酶 (EL) 表现出强效抑制活性，IC50 为 0.237 μM [1]。 在以纯化人 HDL 为底物并测量游离脂肪酸释放的更接近生理状态的功能性 HDL 颗粒测定法中，XEN445 的 IC50 为 0.11 μM [1]。 在以 EL 转染的 HEK 细胞和可溶性 EL 荧光底物 PED-A 为基础的细胞测定中，细胞与 XEN445 预孵育 30 分钟后，获得的 IC50 值为 0.25 μM，与上述结果相似。无细胞测定[1]。 选择性：XEN445对人脂蛋白脂肪酶（LPL，IC50 = 209.5 μM）表现出极高的选择性，选择性比LPL高880倍以上；虽然尚未测定其对人肝脂肪酶（HL）的选择性，但此类化合物通常表现出良好的选择性[1]。 体外实验表明，XEN445是一种强效的内皮脂肪酶抑制剂，IC50为0.237 µM。它对内皮脂肪酶的选择性高于其他脂肪酶，例如肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶。该化合物的活性已通过使用纯化或重组内皮脂肪酶的酶活性测定进行了表征。它是体外研究内皮脂肪酶功能的有效工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，XEN445 表现出良好的 ADME 和 PK 特性。在小鼠中，XEN445（30 mg/kg，口服）可提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度。
对野生型C57BL/6小鼠连续3天口服30 mg/kg XEN445，与载体对照组相比，总血浆胆固醇升高18%，血浆HDL-C升高16%，末次给药后16小时，血浆中XEN445的平均浓度为9.9 μM [1]。 对野生型小鼠连续3天口服10 mg/kg XEN445，可使血浆HDL-C升高约10% [1]。 为验证靶向疗效，对EL基因敲除（LIPG KO）小鼠连续3天口服30 mg/kg XEN445。与载体处理的EL基因敲除小鼠相比，未观察到总血浆胆固醇或高密度脂蛋白胆固醇（HDLc）的显著变化，而载体处理的EL基因敲除小鼠的HDLc比野生型对照组高121%[1]。 用XEN445（30 mg/kg，每日两次）连续9天治疗野生型小鼠，可使血浆HDLc升高30%（3天时为16%）[1]。 体内研究表明，XEN445是一种口服活性化合物，可提高动物模型中的HDL胆固醇水平。小鼠研究表明，给予XEN445可显著提高血浆HDL胆固醇水平。这种作用归因于其对血管内皮细胞内皮脂肪酶的抑制。该化合物已被研究用于治疗血脂异常和降低心血管疾病风险。 |
| 酶活实验 |
采用混合胶束荧光磷脂酰胆碱/Triton X-100法测定内皮脂肪酶 (EL) 的活性。将重组人或小鼠 EL 用含 14% DMEM 和 2% 甘油的 PBS 缓冲液稀释。取 40 μL 稀释后的酶液（终浓度 1.4 nM）加入含有抑制剂或溶剂（5 μL，溶于 10% DMSO）的 96 孔板中。将酶-抑制剂混合物在室温下孵育 30 分钟，然后加入 5 μL 浓度为 10 μM 的 bis-BODIPY-FL C11-PC（溶于 0.1% Triton X-100）。在激发波长 490 nm 和发射波长 520 nm 处读取荧光值。人 LPL（终浓度 4 nM）的测定需要添加 ApoCII（终浓度 1 μg/μL）。人源HL（终浓度6 nM）在50 mM Tris pH 8.5、1 M NaCl缓冲液中进行活性测定。背景活性采用模拟转染的HEK-293细胞培养基测定[1]。
功能性HDL颗粒测定：以纯化的人源HDL颗粒作为生理相关底物测定EL抑制剂的效力。游离脂肪酸的释放量作为脂肪酶活性的读数[1]。 基于细胞的EL活性测定：将EL转染的HEK细胞与XEN445预孵育30分钟，然后加入可溶性EL荧光底物PED-A。测定IC50值[1]。 重组人源和鼠源EL、人源LPL和人源HL是通过将pcDNA3.1载体中密码子优化的序列瞬时转染HEK-293细胞获得的。将细胞在含10%胎牛血清的DMEM培养基中培养至225 cm²培养瓶中汇合度达到50-80%，然后使用Lipofectamine转染95 μg质粒DNA。5小时后，更换为Opti-MEM培养基，继续培养72小时。加入肝素至终浓度为50 U/mL，孵育30分钟以置换细胞结合的脂肪酶。移除培养基，并使用30 kDa截留分子量的浓缩仪浓缩100倍。采用奥利司他滴定法测定每种脂肪酶的活性位点浓度[1]。 XEN445的非细胞酶活性测定包括测量其对内皮脂肪酶活性的抑制作用。这些测定通常使用纯化或重组的内皮脂肪酶和合成底物，例如荧光标记的磷脂。在不同浓度的化合物存在下测量底物水解速率，以确定IC50值。这些实验对于表征其效力和选择性至关重要。 |
| 细胞实验 |
在以EL转染的HEK细胞为基础的细胞实验中测试了XEN445。将表达EL的HEK细胞与XEN445预孵育30分钟后，加入可溶性EL荧光底物PED-A，得到的IC50值为0.25 μM，与无细胞实验中测得的结果相似[1]。体外细胞实验用于研究XEN445对内皮细胞的影响。这些实验通常包括培养内皮细胞，并在化合物存在下测量内皮脂肪酶的活性。此外，还可以利用细胞系统研究其对高密度脂蛋白（HDL）代谢和脂质外排的影响。这些实验有助于在细胞水平上验证其作用机制。
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| 动物实验 |
配制于 0.2% Tween-20/1% 羧甲基纤维素；30 mg/kg bid；口服。雄性 EL 基因敲除小鼠和年龄匹配的野生型雄性 C57BL6 小鼠
小鼠药代动力学：雄性 C57BL/6 小鼠（非空腹，n=3）口服 (po) 10 mg/kg 的 XEN445，溶于 50% PEG 400 和 50% D5W（5% 葡萄糖水溶液）中，或静脉注射 (iv) 1 mg/kg 的 XEN445，溶于 10% 乙醇、25% PEG 400 和 65% D5W 中。药代动力学参数已测定[1]。 体内疗效研究：雄性C57BL/6野生型或EL基因敲除（LIPG KO）小鼠分别以30 mg/kg或10 mg/kg的剂量，每日两次（bid）口服XEN445，持续3天或9天。对照组接受相同的给药方案，但不给予化合物。于第4天（或第10天）早晨，末次给药后16小时采集血液样本。测定血浆总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度[1]。 已在小鼠模型中开展了XEN445的体内动物研究。该化合物通常采用口服给药，以评估其对血浆HDL-C水平的影响。在不同时间点采集血样以测定血脂谱。这些研究对于验证其作为潜在血脂异常治疗药物的体内疗效至关重要。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
XEN445（静脉注射 1 mg/kg，口服 10 mg/kg，雄性 C57BL/6 小鼠，n=3）的小鼠药代动力学参数：Cmax（口服）= 6.2 μM；Tmax（口服）= 0.5 h；24 h Cmin（口服）= 4.5 μM；AUClast（口服）= 47 μM·h；AUClast（静脉注射）= 25.3 μM·h；末端半衰期（t1/2，口服）= 11.9 h；清除率（CL，静脉注射）= 0.06 L/h/kg；口服生物利用度（F）= 54% [1]。XEN445 是一种口服有效的化合物，分子量为 418.41 g/mol。作为一种研究化合物，其药代动力学特性已在临床前模型中进行了研究。预计口服后可被吸收并分布至组织，特别是其靶点所在的血管内皮。其半衰期和生物利用度将是其研发的关键参数。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率 (PPB)：XEN445 对大鼠血浆蛋白（在 10% 大鼠血浆/90% PBS 溶液中，2.5 μM 化合物经 37°C 平衡透析 4 小时后，结合率为 97.4%）、小鼠血浆蛋白（结合率为 88.8%）和人血浆蛋白（结合率为 95.4%）均表现出高亲和力 [1]。
由于 XEN445 是一种研究性化合物，其全面的毒理学数据在标准摘要中并未详尽列出。与所有研究性药物一样，其安全性需要在临床前研究中进行评估。XEN445 尚未获批上市，仅作为研究性化合物提供。 |
| 参考文献 |
Bioorg Med Chem.2013 Dec 15;21(24):7724-34.
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| 其他信息 |
XEN445（化合物 13）是一种强效且选择性的内皮脂肪酶 (EL) 抑制剂，属于邻氨基苯甲酸类化合物。它是通过对高通量筛选先导化合物（化合物 1）进行优化而发现的，优化重点在于安全性、效力、选择性和蛋白结合。EL 可水解高密度脂蛋白 (HDL) 颗粒中的磷脂酰胆碱，从而减小 HDL 颗粒的粒径。EL 活性与血浆 HDLc 水平呈负相关。XEN445 在野生型小鼠体内显示出提高血浆 HDLc 水平的体内疗效，并且在 EL 基因敲除小鼠中证实了其靶向作用。该化合物有助于进一步明确内皮脂肪酶 (EL) 在高密度脂蛋白 (HDL) 代谢中的催化和非催化作用，并可作为开发针对 EL 的血脂异常相关心血管疾病疗法的起点 [1]。
XEN445 是一种强效、选择性且口服有效的内皮脂肪酶抑制剂，IC50 为 0.237 µM。它被用于研究内皮脂肪酶在 HDL 代谢中的作用。通过抑制该酶，它可提高动物模型中的 HDL 胆固醇水平。XEN445 已被研究用于治疗血脂异常。它并非获批药物，仅作为研究化合物提供。 |
| 分子式 |
C18H17F3N2O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
366.33
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| 精确质量 |
366.119
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| 元素分析 |
C, 59.02; H, 4.68; F, 15.56; N, 7.65; O, 13.10
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| CAS号 |
1515856-92-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
72736173
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
490.9±45.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
250.7±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.583
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| LogP |
3.3
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| tPSA |
62.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
489
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
FC(C1C([H])=C([H])C(=C(C(=O)O[H])C=1[H])N1C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C1([H])[H])OC([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=N1)(F)F
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| InChi Key |
NBGRERFNOKZQLO-AWEZNQCLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H17F3N2O3/c19-18(20,21)12-4-5-16(15(9-12)17(24)25)23-8-6-14(10-23)26-11-13-3-1-2-7-22-13/h1-5,7,9,14H,6,8,10-11H2,(H,24,25)/t14-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-2-(3-(pyridin-2-ylmethoxy)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.7298 mL | 13.6489 mL | 27.2978 mL | |
| 5 mM | 0.5460 mL | 2.7298 mL | 5.4596 mL | |
| 10 mM | 0.2730 mL | 1.3649 mL | 2.7298 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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