| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 1mg |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
- "Funny" if current channel (pacemaker current channel) (IC50 = 0.12 μM for human HCN4 channel; IC50 = 0.09 μM for rat HCN4 channel)[2]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
研究了 YM758 如何抑制大鼠/人有机阳离子转运蛋白 (hOCT1/rOct1) 吸收 [3H]MPP 的能力。 YM758 对 rOct1 和 hOCT1 介导的 [3H]MPP 摄取表现出浓度依赖性抑制，IC50 值分别为 23.8 和 40.5 μM。与 [3H]MPP 摄取的 IC50 值类似，YM758 通过 rOct1 摄取 [14C]二甲双胍的 IC50 值可估计低于 10 μM。此外，还研究了YM758通过OATP1B1和OATP1B3对[3H]E217βG摄取的抑制作用。 YM758 以浓度依赖性方式抑制 OATP1B1 介导的 [3H]E217βG 摄取，IC50 值为 13.0 μM。 YM758 不会抑制 OATP1B3 介导的 [3H]E217βG 摄取 [1]。
- 心脏起搏细胞（人/大鼠HCN4转染HEK293细胞、豚鼠窦房结细胞）：YM758以浓度依赖方式选择性抑制“趣味”if电流，降低if电流幅度，并减慢窦房结细胞的自发起搏频率[2] - 肝细胞（大鼠和人）：YM758通过有机阴离子转运体被肝细胞主动摄取，大鼠肝细胞摄取效率显著，人肝细胞摄取效率中等[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在患有心动过速的比格犬中单次静脉注射 0.03、0.1 和 0.3 mg/kg 剂量后，YM758 血浆浓度迅速下降；相应的t1/2值为1.62、4.93和1.63小时。相应剂量下的Vdss值为3.19、5.78和2.94 L/kg，而CLtot值为1.71、1.69和1.48 L/h/kg。与其他给药组相比，获得了更大的t1/2和Vdss值，因为0.1mg/kg给药组仅在治疗后24小时测量血药浓度。在患有心动过速的狗中，YM758 的 PK 曲线似乎在 0.03 至 0.3 mg/kg 之间呈线性。以血液为基础（CLb，狗），YM758 的 CLtot 预计为 1.47 至 1.69 L/h/kg [2]。给予14C-YM758后，用2mol/L盐酸和甲醇(5:95，v/v)溶液提取大鼠眼球放射性； 24小时后放射性恢复率为67.1%，4小时后放射性恢复率为97.1%。 4小时和24小时后，提取样品的放射性HPLC回收率分别为90.6%和100.6%。分娩后 4 小时，眼睛中发现的主要分子是初始药物 YM758，占样本的 66.7%。此外，还注意到代谢物 YM-252124 (14.5%)、YM-394111 (2.4%) 和 YM-234903 (1.8%) [3]。
- 心动过速动物模型（大鼠、犬）：静脉或口服给予YM758（0.3-3 mg/kg）可剂量依赖性降低心率，在心动过速大鼠和犬中最大心率降幅达20-30%；药效持续时间与血浆药物浓度相关[2] - 大鼠：静脉给药后YM758快速被肝脏摄取，30分钟内肝组织中药物浓度达峰值；主要通过胆汁排泄，尿液排泄量极少[1] - 人类：单次口服YM758（5-20 mg）后，血浆药物浓度呈剂量依赖性升高，心率降低幅度与血浆浓度呈正相关（r = 0.86）[2] |
| 酶活实验 |
- if电流记录实验（膜片钳技术）：将HCN4转染HEK293细胞或分离的豚鼠窦房结细胞置于含生理缓冲液的记录槽中，加入梯度浓度（0.01-1 μM）的YM758孵育10分钟。采用全细胞膜片钳模式，在电压钳条件下（钳制电位-40 mV，去极化至-120 mV）记录if电流，分析电流幅度和衰减动力学，计算IC50值[2]
|
| 细胞实验 |
- 肝细胞摄取实验：将分离的大鼠或人肝细胞悬浮于摄取缓冲液中，与YM758（1-10 μM）在37℃孵育5-30分钟，加入冰浴缓冲液终止反应，离心分离细胞沉淀与细胞外液。通过LC-MS/MS定量细胞沉淀中YM758的浓度，评估摄取效率[1]
- 起搏频率检测实验：将原代豚鼠窦房结细胞培养于含血清培养基中，加入YM758（0.05-0.5 μM），通过相差显微镜结合心率计数器监测60分钟内的自发起搏频率，计算与基线相比的起搏频率变化百分比[2] |
| 动物实验 |
大鼠药代动力学 (PK) 和肝脏排泄研究：将雄性大鼠随机分为静脉注射 (iv) 组和口服 (po) 组。将YM758溶解于乙醇和生理盐水 (1:9, v/v) 的混合溶液中，分别以 1 mg/kg (iv) 或 5 mg/kg (po) 的剂量给药。分别于给药后 0.083、0.25、0.5、1、2、4、8 和 24 小时采集血样。通过胆管和膀胱插管收集 24 小时的胆汁和尿液。静脉注射后 2 小时采集肝组织。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆、胆汁、尿液和肝脏中的药物浓度[1]
- 犬心动过速模型心率研究：对电刺激诱发心动过速（心率 > 180 bpm）的比格犬进行YM758静脉输注（0.1-1 mg/kg，30 分钟内输注完毕）。通过心电图持续监测心率，并在输注后 0、30、60、120 和 240 分钟测量血浆药物浓度。分析血浆浓度与心率降低之间的关系[2] - 大鼠长期滞留研究：对雄性大鼠静脉注射YM758（1 mg/kg），并在给药后 1、3、7 和 14 天处死。收集肝脏、肾脏和心脏组织，并通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)定量分析未代谢的YM758及其代谢物的浓度，以评估其在组织中的保留情况[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：大鼠口服生物利用度约为 23%[1]
- 分布：在大鼠体内迅速分布至肝脏（组织浓度最高），静脉给药后 2 小时肝脏与血浆浓度比为 12.8；中等程度分布至心脏和肾脏[1][3] - 代谢：在大鼠和人体内代谢极少；主要循环形式为原形 YM758；在肝组织中检测到两种次要代谢物（羟基化衍生物），占总药物相关物质的 <10%[3] - 排泄：主要通过胆汁在大鼠体内排泄（24 小时内 78% 的静脉给药剂量从胆汁中回收）；尿排泄量可忽略不计 (<5%)[1] - 药代动力学参数（大鼠，静脉注射 1 mg/kg）：末端半衰期 (t₁/₂) = 3.2 小时；分布容积 (Vd) = 0.8 L/kg；全身清除率 (CL) = 0.18 L/h/kg[1] - 药代动力学参数（人，口服 10 mg）：t₁/₂ = 4.5 小时；Cmax = 89 ng/mL；AUC₀-∞ = 420 ng·h/mL[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：大鼠（92-94%）和人（95-97%）血浆蛋白结合率高[1]
- 肝脏安全性：大鼠连续14天静脉注射（1 mg/kg/天）后未见明显肝毒性，血清ALT、AST和胆红素水平正常[3] |
| 参考文献 |
[1]. Umehara K, et al. Hepatic uptake and excretion of (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidino]ethyl}-4-fluorobenzamide (YM758), a novel if channel inhibitor, in rats and humans. Drug Metab Dispos. 2008 Ju
[2]. Umehara K, et al. Relationship between exposure of (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidino]ethyl}-4-fluorobenzamide (YM758), a "funny" if current channel inhibitor, and heart rate reduction in tachyca [3]. Umehara K, et al. Investigation of long-term retention of unchanged (-)-N-{2-[(R)-3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)piperidino]ethyl}-4-fluorobenzamide, a novel "funny" If current channel inhibitor, and its metabolites |
| 其他信息 |
YM758 是一种新型的选择性抑制剂，可抑制心脏窦房结细胞中表达的“funny”if电流（起搏电流）[2][3]
- 其作用机制是阻断由HCN4通道介导的if电流，从而降低窦房结细胞的自发放电频率，进而降低心动过速时的心率[2] - 由于其肝脏摄取率高且主要通过胆汁排泄，因此全身暴露量低，安全性良好[1] - 由于其在不影响心肌收缩力的情况下选择性降低心率，因此正在开发用于治疗快速性心律失常[2] |
| 分子式 |
C26H32FN3O4
|
|---|---|
| 分子量 |
469.548390388489
|
| 精确质量 |
469.237
|
| CAS号 |
312752-85-5
|
| PubChem CID |
9894205
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
680.5±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
365.3±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.571
|
| LogP |
3.13
|
| tPSA |
71.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
687
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
O=C([C@H]1CN(CCC1)CCNC(C2=CC=C(F)C=C2)=O)N3CC4=CC(OC)=C(OC)C=C4CC3
|
| InChi Key |
MWLKUSHZNSYRKK-HXUWFJFHSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H32FN3O4/c1-33-23-14-19-9-12-30(17-21(19)15-24(23)34-2)26(32)20-4-3-11-29(16-20)13-10-28-25(31)18-5-7-22(27)8-6-18/h5-8,14-15,20H,3-4,9-13,16-17H2,1-2H3,(H,28,31)/t20-/m1/s1
|
| 化学名 |
N-[2-[(3R)-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl)piperidin-1-yl]ethyl]-4-fluorobenzamide
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~212.97 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1297 mL | 10.6485 mL | 21.2970 mL | |
| 5 mM | 0.4259 mL | 2.1297 mL | 4.2594 mL | |
| 10 mM | 0.2130 mL | 1.0648 mL | 2.1297 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
