齐美立定（15 mg/kg，腹腔注射一次）可降低大鼠对吗啡诱导的镇痛的耐受性[3]。连续 14 天，齐美立定（5 mg/kg，IP）不会改变 CA3 海马锥体神经元对 5-HT 微离子电渗疗法的反应方式 [2]。在饥饿的大鼠中，内侧杏仁核 (MeA) 中的齐美立定（0.2、2 和 20 nmol/100 nL）会引起剂量依赖性厌食行为 [4]。

动物/疾病模型：雄性Wistar白化大鼠（160-180 g，n=72）[3]
剂量：15 mg/kg
给药途径：腹腔注射，单次
实验结果：显著减弱了吗啡耐受性的发展和表现。通过甩尾试验和热板试验，在齐美利定组中，镇痛效果在60分钟时达到最大值，而在吗啡耐受组中，镇痛效果在30分钟时达到最大值。齐美利定与吗啡联用时，镇痛效果具有叠加效应。

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动物/疾病模型： SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠（150 至 250 克，10 只大鼠）[2]
剂量： 5 mg/kg
给药途径： 腹腔注射（ip）每天一次，持续 14 天
实验结果： CA3 海马锥体神经元对 5-HT 微电泳的反应性无变化。

吸收、分布和排泄
本研究对19名酒精依赖男性患者（其中10名患有慢性肝损伤，9名未患慢性肝损伤）单次口服和多次口服齐美利定（一种具有抗抑郁作用的5-HT再摄取阻滞剂）后的药代动力学进行了研究。通过AUC值（血浆浓度-时间曲线下面积）评估，慢性肝损伤患者的平均血浆齐美利定浓度显著高于未患慢性肝损伤患者。慢性肝损伤患者的齐美利定血浆半衰期也显著延长。未患慢性肝损伤患者与健康对照组的药代动力学参数无差异。活性代谢物去甲齐美利定（齐美利定的N-去甲基化产物）的药代动力学在两组酒精依赖患者和健康对照组之间也无差异。 IgA 值与齐美利定的 AUC 和血浆半衰期均显著相关。未发现临床化学参数与齐美利定和去甲齐美利定的药代动力学参数之间存在其他相关性。
采用交叉设计，五名健康成年人分别口服（150 mg）和静脉输注（20 mg）齐美利定。给药后 28 小时内采集血液和尿液样本，并测定齐美利定和去甲齐美利定的浓度。口服（4.7 小时 ± 1.3 SD）和静脉给药（5.1 小时 ± 0.7 SD）后齐美利定的末端半衰期无显著差异。平均 50% 的口服剂量进入体循环。尿液中原形齐美利定的排泄量平均为静脉给药剂量的 1.26%。齐美利定似乎能被胃肠道完全吸收，但肝脏的“首过代谢”使其生物利用度降低至50%。去甲齐美利定的平均血浆半衰期为22.8小时。口服去甲齐美利定后，其血浆浓度-时间曲线下面积为静脉给药后的92%。预计齐美利定和去甲齐美利定的血浆浓度将在3-5天内达到稳态。
本研究测定了6名健康志愿者（I组）单次口服200 mg齐美利定（Z）及其去甲基代谢物去甲齐美利定（NZ）的药代动力学。同时，对轻度肾功能衰竭患者（II组）和重度肾功能衰竭患者（III组）也进行了研究。在给药后6天内，采用高效液相色谱法（HPLC）连续测定血浆和尿液样本中Z和NZ的浓度。在I组中，Z被迅速吸收并代谢为NZ，随后血浆浓度下降，Z和NZ的表观消除半衰期分别为8.4小时和24.9小时。两种化合物的肾清除率均较低，Z为15.7毫升/分钟，NZ为33.0毫升/分钟。I组和III组之间Z的血浆浓度差异不大，但III组的曲线下面积显著高于I组（AUC_0-144分别为17.3和6.8微摩尔·升·小时）。严重肾功能衰竭不影响NZ的血浆峰浓度，但显著延长了达峰时间、表观消除半衰期和血浆浓度曲线下面积。NZ的肾清除率与血浆肌酐呈显著负相关。由于 NZ 与 Z 的药理活性相当，结果表明，对于严重肾功能不全的患者，应降低 Z 的剂量。

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代谢/代谢物
对 12 名抑郁症患者给予了新型药物齐美利定（50-300 mg/天）。约 3 周后，去甲基代谢物去甲齐美利定的血浆浓度几乎是母体药物的三倍。……
在给予大鼠和犬 14C 标记的药物后，从尿液中分离出了几种 (Z)-3-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-3-(3-吡啶基)烯丙胺（齐美利定）的代谢物。在这些物种中发现的主要代谢途径包括脂肪族氮和芳香族氮的氧化、N-去甲基化以及脂肪族氮的脱氨作用。大鼠和犬尿液中的主要排泄产物均为齐美利定的N-氧化物、脱氨产物3-(4-溴苯基)-3-(3-吡啶基)丙烯酸及其N-氧化物。显然，大鼠和犬在齐美利定的代谢方面仅存在细微差异。在人尿样本中也检测到了齐美利定的N-氧化物和丙烯酸衍生物。齐美利定在烯丙基位点用¹⁴C标记。大多数代谢物以纯非对映异构体形式合成，并通过紫外光谱和核磁共振氢谱（1H-NMR）确定其构型。

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生物半衰期
母体化合物为 8.4 ± 2.0 小时，去甲齐美利定为 19.4 ± 3.6 小时。
本研究对 19 名酗酒男性（其中 10 名患有慢性肝损伤，9 名未患慢性肝损伤）单次口服和多次口服齐美利定后，齐美利定（一种具有抗抑郁作用的 5-HT 再摄取阻滞剂）的药代动力学进行了研究。……慢性肝损伤患者的齐美利定血浆半衰期也显著延长。
采用交叉设计，对 5 名健康成年人分别口服（150 mg）和静脉输注（20 mg）齐美利定。给药后 28 小时内采集血液和尿液样本，并测定齐美利定和去甲齐美利定的浓度。口服（4.7 小时 ± 1.3 SD）或静脉注射（5.1 小时 ± 0.7 SD）后，齐美利定的终末半衰期无显著差异。……去甲齐美利定的平均血浆半衰期为 22.8 小时。

相互作用
本研究考察了齐美利定 (Z) 与乙醇 (E) 在六名年龄在 20 至 37 岁之间的健康男性中的急性相互作用。受试者随机接受四种不同的治疗，每种治疗间隔一周：口服 200 mg Z，Z 服用前 1 小时口服乙醇，随后 7 小时口服溶于果汁中的乙醇，剂量维持血液酒精浓度在 800 至 1000 mg/L 之间；安慰剂 Z 和乙醇；Z 和果汁；以及安慰剂 Z 和果汁。乙醇使 Z 向去甲齐美利定 (NZ) 的生物转化率降低了 46%，但乙醇并未改变 Z、NZ 及其 8 小时内的总浓度曲线下面积 (AUC)。乙醛浓度未发生变化，也未检测到令人不适的酒精致敏反应。乙醇引起的记忆力、身体摇摆和手动追踪任务的损害以及友善度的降低均被 Z 进一步增强。数据表明，Z 和 E 在动力学和动态方面存在相互作用，并提示了一种 Z 可能降低人体 E 摄入量的机制。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射 LD50 60 mg/kg / 出自表格 /
小鼠口服 LD50 800 mg/kg / 出自表格 /
大鼠静脉注射 LD50 50 mg/kg / 出自表格 /
大鼠口服 LD50 900 mg/kg / 出自表格 /

[1]. Heel RC, et al. Zimelidine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in depressive illness. Drugs. 1982 Sep;24(3):169-206.
[2]. Blier P, et al. Electrophysiological investigations on the effect of repeated zimelidine administration on serotonergic neurotransmission in the rat. J Neurosci. 1983 Jun;3(6):1270-8.
[3]. Ozdemir E, et al. Zimelidine attenuates the development of tolerance to morphine-induced antinociception. Indian J Pharmacol. 2012 Mar;44(2):215-8.
[4]. Scopinho AA, et al. Medial amygdaloid nucleus 5-HT₂c receptors are involved in the hypophagic effect caused by zimelidine in rats. Neuropharmacology. 2012 Aug;63(2):301-9.

齐美利定属于苯乙烯类化合物。
齐美利定已被全球禁用，原因是其会导致严重的、有时甚至是致命的中枢和/或周围神经病变，即格林-巴利综合征，以及一种特殊的超敏反应，该反应累及多个器官，包括皮疹、流感样症状、关节痛，有时还会出现嗜酸性粒细胞增多。此外，齐美利定还被指控会增加抑郁症患者的自杀意念和/或自杀行为。
齐美利定是一种选择性血清素再摄取抑制剂，曾用于治疗抑郁症，但由于其使用存在格林-巴利综合征的风险，于1983年9月在全球范围内撤市。 （摘自《马丁代尔药典》，第29版，第385页）

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药物适应症
用于治疗抑郁症。

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作用机制
齐美利定的抗抑郁作用被认为与其抑制中枢神经系统神经元对5-羟色胺的摄取有关。齐美利定阻断神经元膜上5-羟色胺再摄取泵对5-羟色胺的再摄取，从而增强5-羟色胺对5-HT1A自身受体的作用。与三环类抗抑郁药相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）与组胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素受体的亲和力显著降低。

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治疗用途
在一项为期4周的双盲研究中，研究人员比较了齐美尔定200 mg和阿米替林150 mg对32名患有重度抑郁症的精神科门诊患者的疗效。评估工具包括汉密尔顿抑郁量表、临床总体印象量表、汉密尔顿焦虑量表和韦克菲尔德抑郁自评量表。两种药物均对抑郁症有效；然而，齐美尔定对抑郁和焦虑症状的起效速度似乎比阿米替林慢。尽管两种药物在研究期间均显著改善了失眠症状，但阿米替林的效果似乎优于齐美尔定，并且在诱导睡眠方面更有效。阿米替林引起的自主神经系统和心血管副作用较多，包括震颤、嗜睡和腹泻；而齐美尔定则引起紧张、头痛、恶心、关节痛和食欲下降，并且似乎会对睡眠产生不利影响。齐美尔定共发生4例超敏反应。结论认为，齐美尔定与阿米替林的主要区别在于其副作用较少。食欲下降可能具有治疗意义，因为体重增加是长期服用抗抑郁药患者面临的主要难题。由于齐美尔定超敏反应与格林-巴利综合征相关，该药物已在全球范围内撤市，以进行进一步研究。 /既往用途/

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药物警告
由于齐美利定会导致严重的、有时甚至是致命的中枢和/或周围神经病变（即格林-巴利综合征），以及一种涉及多个器官的特殊超敏反应（包括皮疹、流感样症状、关节痛，有时还会出现嗜酸性粒细胞增多），因此该药已在全球范围内被禁用。此外，齐美利定还被指控会增加抑郁症患者的自杀意念和/或自杀行为。在其被禁用后，氟伏沙明和氟西汀（源自抗组胺药苯海拉明）依次取代了它，其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）也相继问世。
本文回顾了13例格林-巴利综合征病例，所有病例均与近期开始使用抗抑郁药齐美利定治疗存在相似关联。与自然发病率相比，服用齐美利定（zimeldine）的患者发生格林-巴利综合征的风险增加了约25倍。所描述的病例提供了强有力的证据，表明格林-巴利综合征可能是药物治疗的一种特异性并发症，很可能是免疫介导的。
一小群曾成功接受锂治疗多年的患者接受了齐美利定治疗，以确定这种抗抑郁药是否可以替代锂用于治疗双相情感障碍患者。由于抑郁、轻躁狂、躁狂或异常不良反应，没有患者达到预定的6个月治疗期。这项初步研究的结果表明，正在接受锂治疗的双相情感障碍患者不应再使用抗抑郁药，包括那些强效且选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。

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药效学
齐美利定是首个上市的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药。它是一种吡啶烯丙胺类药物，结构与其他抗抑郁药不同。

C16H17BRN2

317.23

316.057

56775-88-3

Zimelidine dihydrochloride;60525-15-7

5365247

Typically exists as solid at room temperature

1.3±0.1 g/cm3

412.8±45.0 °C at 760 mmHg

203.4±28.7 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.597

4.63

16.13

0

2

4

19

293

0

CN(C)C/C=C(/c1ccc(cc1)Br)\c2cccnc2

OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N

InChI=1S/C16H17BrN2/c1-19(2)11-9-16(14-4-3-10-18-12-14)13-5-7-15(17)8-6-13/h3-10,12H,11H2,1-2H3/b16-9-

(Z)-3-(4-bromophenyl)-N,N-dimethyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine

A-23140; A 23140; Zimelidine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。