| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human 80S ribosome (Kd = 7.0 μM in saturation binding assay). [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-06446846 抑制 Huh7 细胞分泌 PCSK9，IC50 为 0.3 μM[1]。 PF-06446846 抑制 PCSK9(1-35)-荧光素酶表达，IC50 为 2 μM[1]。 PF-06446846（化合物 7f）证明了大鼠骨髓和人类 CD34+ 毒性 [2]。
PF-06446846 抑制Huh7人肝癌细胞分泌PCSK9，IC50为0.3 μM。[1] 在HeLa细胞衍生的无细胞翻译系统中，PF-06446846 抑制PCSK9(1-35)-荧光素酶融合蛋白的翻译，IC50为2 μM，而在250 μM的最高测试浓度下，对单独荧光素酶的翻译仅抑制20%。[1] 在Huh7细胞中进行的核糖体分析表明，用PF-06446846 (1.5 μM，处理1小时)处理后，能高度选择性地抑制PCSK9的翻译，核糖体停滞在PCSK9转录本第34号密码子附近。在此时间点，仅有22个其他细胞转录本对PF-06446846表现出显著敏感性。[1] 用细胞培养中氨基酸稳定同位素标记技术对经PF-06446846 (0.25 μM和1.25 μM处理4或16小时)处理的Huh7细胞分泌组和裂解物进行的蛋白质组学分析证实了其高选择性，除了PCSK9和少数其他靶点外，对分泌组或细胞内蛋白质组没有普遍影响。[1] 用³⁵S-Met/Cys对Huh7细胞进行代谢标记表明，与放线菌酮不同，PF-06446846 不会导致全局性蛋白质合成抑制。[1] 其活性依赖于新生PCSK9肽（残基1-35）的氨基酸序列，而非mRNA密码子序列。关键敏感区域包括Leu15-Leu20、含Trp的残基9-11以及残基31-33。[1] PF-06446846 在来源于兔网织红细胞、小麦胚芽和酵母的无细胞翻译系统中抑制翻译，但在大肠杆菌系统中无此作用。[1] 核糖体toeprinting实验证实，PF-06446846 在PCSK9翻译过程中诱导核糖体停滞，逆转录酶终止产物的位置与在第35号密码子及之后发生停滞的情况一致。[1] 对使用PCSK9 mRNA编程的无细胞翻译反应进行蔗糖密度梯度分析表明，PF-06446846 处理导致出现与多核糖体相关的放射性小肽段，这与一个停滞的核糖体后面排队的核糖体情况相符。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，PF-06446846 可以降低血浆总胆固醇和循环 PCSK9 水平，但似乎无害 [1]。
给雄性大鼠口服PF-06446846，剂量为5、15和50 mg/kg/天，连续14天，在单次和重复给药后均能剂量依赖性地降低血浆PCSK9水平。[1] 在50 mg/kg剂量下，治疗14天后观察到总血浆胆固醇（降低30%）和低密度脂蛋白胆固醇（降低58%）有统计学意义的显著减少，而高密度脂蛋白胆固醇没有显著变化。[1] 血浆PCSK9和胆固醇的降低是在未改变肝功能血浆标志物（ALT、AST、白蛋白）且肝脏未出现组织病理学发现的情况下实现的。[1] |
| 酶活实验 |
进行了饱和结合实验以测量[³H]-PF-06446846与纯化的人80S核糖体的结合。将不同浓度的放射性配体单独（用于总结合）或与200倍过量的未标记PF-06446846（用于非特异性结合）一起，与0.6 μM的核糖体在测定缓冲液中孵育。孵育后，过滤反应混合物，并计数结合的放射性。通过相减计算特异性结合，并通过将数据拟合到单位点特异性结合模型来确定Kd和Bmax值。[1]
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| 细胞实验 |
细胞毒性测定[2]
细胞类型：大鼠骨髓谱系(−)细胞和 CD34+ 细胞 测试浓度： 0-20 µM 孵育持续时间：72 小时 实验结果：证明对大鼠 Lin(−) 和人 CD34+ 具有细胞毒性，IC50 值为 2.9 µM 和 2.7 µM ， 分别。 PCSK9分泌抑制实验：将Huh7细胞接种于96孔板，贴壁后，用含有PF-06446846或溶媒的新鲜培养基处理过夜。收集条件培养基，使用商业人PCSK9 ELISA试剂盒测量PCSK9水平。[1] 代谢标记实验：洗涤Huh7细胞，在无甲硫氨酸/半胱氨酸培养基中孵育30分钟。加入PF-06446846、放线菌酮或溶媒，然后加入³⁵S-Met/Cys标记混合物孵育30分钟。裂解细胞，通过SDS-PAGE和磷屏成像分析裂解物以定量³⁵S掺入。[1] SILAC蛋白质组学实验：Huh7细胞在含有轻、中、重同位素形式的赖氨酸和精氨酸的SILAC培养基中生长数代。同步化细胞后，分别用溶媒（轻）、0.25 μM PF-06446846（中）或1.25 μM PF-06446846（重）处理4或16小时。分别收集条件培养基（分泌组）和细胞裂解物。蛋白质用胰蛋白酶消化，肽段通过LC-MS/MS进行分析以进行鉴定和相对定量。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（SD（Sprague-Dawley））大鼠（Crl:CD [SD]，每组5只；给药开始时6-8周龄）[1]
剂量：5、15和50 mg/kg 给药途径：每日口服，连续14天。 实验结果：以剂量依赖的方式降低血浆PCSK9、血浆总胆固醇和LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平，且无明显毒性。 雄性Sprague-Dawley大鼠（每组5只）连续14天口服PF-06446846，剂量分别为5、15或50 mg/kg/天。该化合物配制于含 0.5% (w/v) 甲基纤维素的 200 mM 柠檬酸盐缓冲液中。对照组仅给予溶剂。给药剂量为 5 mL/kg，按个体体重计算。[1] 分别于给药后约 1、3、6 和 24 小时采集血样，用于测定血浆中 PF-06446846 和 PCSK9 的浓度。[1] 于第 15 天（末次给药后 24 小时），对禁食动物实施安乐死并进行尸检。采集终末血样用于临床化学（包括胆固醇检测）和血液学检查。称量肝脏重量，并采集部分组织进行组织病理学检查。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在对大鼠进行口服给药后，分别以 5、15 和 50 mg/kg 的剂量测定了血浆中 PF-06446846 的浓度。补充表（S11 表）提供了第 1 天和第 12 天给药后 1、3、6 和 24 小时的浓度数据。正文中未报告具体的药代动力学参数（例如，半衰期、清除率、口服生物利用度）。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期14天的大鼠研究中，PF-06446846在5和15 mg/kg/天的剂量下耐受性良好，与赋形剂相比，组织学或临床化学方面均未观察到剂量限制性变化。[1]
在50 mg/kg/天的剂量下，观察到以下不良反应：食物摄入量略有下降（11-13%），骨髓细胞数量（主要为红系细胞）轻微下降，与红细胞总量下降9%相关，白细胞（52%）、淋巴细胞（54%）、T细胞和B细胞数量轻度减少，以及5只动物中的1只回肠隐窝细胞出现轻微坏死。[1] 在任何剂量下，肝脏均未观察到组织病理学改变。肝脏转氨酶（ALT、AST）或白蛋白水平也未见显著变化。[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
PF-06446846 是一种三唑并吡啶类化合物，其结构为 3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶，在 3 位被 4-{(3-氯吡啶-2-基)[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酰基}苯基取代。它是 PCSK9 的强效抑制剂。它具有降血脂药物和 EC 3.4.21.61（kexin）抑制剂的作用。它是一种单氯吡啶类化合物，属于哌啶类、叔羧酰胺类、苯甲酰胺类和三唑并吡啶类化合物。
PF-06446846 是一种口服有效的小分子化合物，它通过直接靶向翻译中的人类核糖体来抑制 PCSK9 的合成。它能诱导核糖体在PCSK9翻译延伸阶段停滞，具体位置在信号肽之后的第34个密码子附近。这种机制依赖于核糖体出口通道内新生肽链的氨基酸序列。[1]核糖体谱分析表明，尽管PF-06446846作用于核心翻译机制，但它对PCSK9具有极高的选择性，仅影响极少数其他转录本。[1]该研究首次展示了一种用于治疗目的的真核生物mRNA翻译选择性小分子抑制剂。然而，在大鼠体内最高剂量下观察到的PCSK9降低疗效与造血/肠道毒性之间的界限狭窄，可能阻碍了PF-06446846本身的临床开发。[1] |
| 分子式 |
C22H20CLN7O
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|---|---|
| 分子量 |
433.893502235413
|
| 精确质量 |
433.141
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| CAS号 |
1632250-49-7
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| 相关CAS号 |
PF-06446846 hydrochloride;1632250-50-0
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| PubChem CID |
86271238
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.1
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| tPSA |
88.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
617
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1C[C@H](CNC1)N(C2=C(C=CC=N2)Cl)C(=O)C3=CC=C(C=C3)N4C5=C(C=CC=N5)N=N4
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| InChi Key |
FDTXHWQFIXYHCL-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H20ClN7O/c23-18-5-2-12-25-20(18)29(17-4-1-11-24-14-17)22(31)15-7-9-16(10-8-15)30-21-19(27-28-30)6-3-13-26-21/h2-3,5-10,12-13,17,24H,1,4,11,14H2/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-N-(3-chloropyridin-2-yl)-N-(piperidin-3-yl)benzamide
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| 别名 |
PF‑06446846; PF-6446846; PF6446846; PF 06446846; PF06446846;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3047 mL | 11.5237 mL | 23.0473 mL | |
| 5 mM | 0.4609 mL | 2.3047 mL | 4.6095 mL | |
| 10 mM | 0.2305 mL | 1.1524 mL | 2.3047 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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COA
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463611831
