| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human 80S ribosome (Kd = 7.0 μM in saturation binding assay). [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
PF-06446846 抑制 Huh7 细胞分泌 PCSK9，IC50 为 0.3 μM[1]。 PF-06446846 抑制 PCSK9(1-35)-荧光素酶表达，IC50 为 2 μM[1]。 PF-06446846（化合物 7f）证明了大鼠骨髓和人类 CD34+ 毒性 [2]。
PF-06446846 抑制Huh7人肝癌细胞分泌PCSK9，IC50为0.3 μM。[1] 在HeLa细胞衍生的无细胞翻译系统中，PF-06446846 抑制PCSK9(1-35)-荧光素酶融合蛋白的翻译，IC50为2 μM，而在250 μM的最高测试浓度下，对单独荧光素酶的翻译仅抑制20%。[1] 在Huh7细胞中进行的核糖体分析表明，用PF-06446846 (1.5 μM，处理1小时)处理后，能高度选择性地抑制PCSK9的翻译，核糖体停滞在PCSK9转录本第34号密码子附近。在此时间点，仅有22个其他细胞转录本对PF-06446846表现出显著敏感性。[1] 用细胞培养中氨基酸稳定同位素标记技术对经PF-06446846 (0.25 μM和1.25 μM处理4或16小时)处理的Huh7细胞分泌组和裂解物进行的蛋白质组学分析证实了其高选择性，除了PCSK9和少数其他靶点外，对分泌组或细胞内蛋白质组没有普遍影响。[1] 用³⁵S-Met/Cys对Huh7细胞进行代谢标记表明，与放线菌酮不同，PF-06446846 不会导致全局性蛋白质合成抑制。[1] 其活性依赖于新生PCSK9肽（残基1-35）的氨基酸序列，而非mRNA密码子序列。关键敏感区域包括Leu15-Leu20、含Trp的残基9-11以及残基31-33。[1] PF-06446846 在来源于兔网织红细胞、小麦胚芽和酵母的无细胞翻译系统中抑制翻译，但在大肠杆菌系统中无此作用。[1] 核糖体toeprinting实验证实，PF-06446846 在PCSK9翻译过程中诱导核糖体停滞，逆转录酶终止产物的位置与在第35号密码子及之后发生停滞的情况一致。[1] 对使用PCSK9 mRNA编程的无细胞翻译反应进行蔗糖密度梯度分析表明，PF-06446846 处理导致出现与多核糖体相关的放射性小肽段，这与一个停滞的核糖体后面排队的核糖体情况相符。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，PF-06446846 可以降低血浆总胆固醇和循环 PCSK9 水平，但似乎无害 [1]。
给雄性大鼠口服PF-06446846，剂量为5、15和50 mg/kg/天，连续14天，在单次和重复给药后均能剂量依赖性地降低血浆PCSK9水平。[1] 在50 mg/kg剂量下，治疗14天后观察到总血浆胆固醇（降低30%）和低密度脂蛋白胆固醇（降低58%）有统计学意义的显著减少，而高密度脂蛋白胆固醇没有显著变化。[1] 血浆PCSK9和胆固醇的降低是在未改变肝功能血浆标志物（ALT、AST、白蛋白）且肝脏未出现组织病理学发现的情况下实现的。[1] |
| 酶活实验 |
进行了饱和结合实验以测量[³H]-PF-06446846与纯化的人80S核糖体的结合。将不同浓度的放射性配体单独（用于总结合）或与200倍过量的未标记PF-06446846（用于非特异性结合）一起，与0.6 μM的核糖体在测定缓冲液中孵育。孵育后，过滤反应混合物，并计数结合的放射性。通过相减计算特异性结合，并通过将数据拟合到单位点特异性结合模型来确定Kd和Bmax值。[1]
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| 细胞实验 |
细胞毒性测定[2]
细胞类型：大鼠骨髓谱系(−)细胞和 CD34+ 细胞 测试浓度： 0-20 µM 孵育持续时间：72 小时 实验结果：证明对大鼠 Lin(−) 和人 CD34+ 具有细胞毒性，IC50 值为 2.9 µM 和 2.7 µM ， 分别。 PCSK9分泌抑制实验：将Huh7细胞接种于96孔板，贴壁后，用含有PF-06446846或溶媒的新鲜培养基处理过夜。收集条件培养基，使用商业人PCSK9 ELISA试剂盒测量PCSK9水平。[1] 代谢标记实验：洗涤Huh7细胞，在无甲硫氨酸/半胱氨酸培养基中孵育30分钟。加入PF-06446846、放线菌酮或溶媒，然后加入³⁵S-Met/Cys标记混合物孵育30分钟。裂解细胞，通过SDS-PAGE和磷屏成像分析裂解物以定量³⁵S掺入。[1] SILAC蛋白质组学实验：Huh7细胞在含有轻、中、重同位素形式的赖氨酸和精氨酸的SILAC培养基中生长数代。同步化细胞后，分别用溶媒（轻）、0.25 μM PF-06446846（中）或1.25 μM PF-06446846（重）处理4或16小时。分别收集条件培养基（分泌组）和细胞裂解物。蛋白质用胰蛋白酶消化，肽段通过LC-MS/MS进行分析以进行鉴定和相对定量。[1] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Male SD (SD (Sprague-Dawley)) (Crl:CD [SD] rats, 5 per group; 6-8 weeks old at start of dosing) [1]
Doses: 5, 15, and 50 mg/kg Route of Administration: Every Daily oral administration for 14 days. Experimental Results: Reduce plasma PCSK9, plasma total cholesterol and LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) in a dose-dependent manner without obvious toxicity. Male Sprague-Dawley rats (5 per group) were administered PF-06446846 orally at doses of 5, 15, or 50 mg/kg/day for 14 consecutive days. The compound was formulated in a vehicle of 200 mM citrate buffer in 0.5% methylcellulose (w/v). The control group received vehicle only. The dose volume was 5 mL/kg based on individual body weight. [1] Blood samples were collected on days 1 and 12 at approximately 1, 3, 6, and 24 hours post-dose for measurement of plasma PF-06446846 and PCSK9 concentrations. [1] On day 15 (24 hours after the last dose), fasted animals were humanely killed and necropsied. Terminal blood samples were collected for clinical chemistry (including cholesterol panels) and hematology. The liver was weighed, and a selected set of tissues was collected for histopathological examination. [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Plasma concentrations of PF-06446846 were measured in rats following oral administration at 5, 15, and 50 mg/kg. Data are provided in a supplementary table (S11 Table) showing concentrations at 1, 3, 6, and 24 hours post-dose on days 1 and 12. Specific pharmacokinetic parameters (e.g., half-life, clearance, oral bioavailability) are not reported in the main text. [1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
In the 14-day rat study, PF-06446846 was tolerated at 5 and 15 mg/kg/day with no dose-limiting changes observed in histology or clinical chemistry compared to vehicle. [1]
At 50 mg/kg/day, the following adverse effects were observed: a small decrease (11-13%) in food consumption, a minimal decrease in bone marrow cellularity (primarily erythroid) correlating with a 9% decrease in red cell mass, mild reductions in white blood cells (52%), lymphocytes (54%), T cell and B cell populations, and minimal necrosis of the crypt cells of the ileum in one of five animals. [1] No histopathological findings were observed in the liver at any dose. No significant changes were observed in liver transaminases (ALT, AST) or albumin levels. [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
PF-06446846 is a triazolopyridine that is 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine substituted by a 4-{(3-chloropyridin-2-yl)[(3R)-piperidin-3-yl]carbamoyl}phenyl group at position 3. It is a potent inhibitor of PCSK9. It has a role as an antilipemic drug and an EC 3.4.21.61 (kexin) inhibitor. It is a monochloropyridine, a member of piperidines, a tertiary carboxamide, a member of benzamides and a triazolopyridine.
PF-06446846 is an orally active small molecule that inhibits the synthesis of PCSK9 by directly targeting the translating human ribosome. It induces ribosome stalling during the elongation phase of PCSK9 translation, specifically around codon 34, shortly after the signal peptide. This mechanism is dependent on the amino acid sequence of the nascent chain within the ribosome exit tunnel. [1] Ribosome profiling demonstrated that despite acting on the core translation machinery, PF-06446846 exhibits exceptional selectivity for PCSK9 and only a very small number of other transcripts. [1] The work presents the first demonstration of a selective small-molecule inhibitor of eukaryotic mRNA translation for therapeutic purposes. However, the narrow margin between PCSK9-lowering efficacy and hematopoietic/intestinal toxicity observed at the highest dose in rats likely precludes the clinical development of PF-06446846 itself. [1] |
| 分子式 |
C22H20CLN7O
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|---|---|
| 分子量 |
433.893502235413
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| 精确质量 |
433.141
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| CAS号 |
1632250-49-7
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| 相关CAS号 |
PF-06446846 hydrochloride;1632250-50-0
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| PubChem CID |
86271238
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
3.1
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| tPSA |
88.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
617
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1C[C@H](CNC1)N(C2=C(C=CC=N2)Cl)C(=O)C3=CC=C(C=C3)N4C5=C(C=CC=N5)N=N4
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| InChi Key |
FDTXHWQFIXYHCL-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H20ClN7O/c23-18-5-2-12-25-20(18)29(17-4-1-11-24-14-17)22(31)15-7-9-16(10-8-15)30-21-19(27-28-30)6-3-13-26-21/h2-3,5-10,12-13,17,24H,1,4,11,14H2/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-4-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)-N-(3-chloropyridin-2-yl)-N-(piperidin-3-yl)benzamide
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| 别名 |
PF‑06446846; PF-6446846; PF6446846; PF 06446846; PF06446846;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3047 mL | 11.5237 mL | 23.0473 mL | |
| 5 mM | 0.4609 mL | 2.3047 mL | 4.6095 mL | |
| 10 mM | 0.2305 mL | 1.1524 mL | 2.3047 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bamirastine
戊双氟酚
PROTAC-PEG3-Amino
MT-3014
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COA
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