(1S,3R,5R)-PIM447 dihydrochloride

别名: (1S,3R,5R)-PIM447 dihydrochloride; (1S,3R,5R)-PIM-447; (1S,3R,5R)-PIM 447; (1S,3R,5R)-LGH-447 dihydrochloride; (1S,3R,5R)-LGH 447; (1S,3R,5R)-LGH447

目录号: V2738 纯度: ≥98%

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1S,3R,5R)-PIM447 二盐酸盐是一种有效的PIM抑制剂，提取后Pim1的IC50值为0.095 μM，Pim2为0.522 μM，Pim3为0.369 μM。

(1S,3R,5R)-PIM447 dihydrochloride 产品类别: Pim

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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PIM447

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述

(1S,3R,5R)-PIM447 diHClide 是一种有效的 PIM 抑制剂，提取后的 Pim1 的 IC50 值为 0.095 μM，Pim2 的 IC50 值为 0.522 μM，Pim3 的 IC50 值为 0.369 μM。它是 PIM447（也称为 LGH447）的异构体，是一种新型、有效的泛 PIM（莫洛尼鼠白血病原病毒插入位点）激酶抑制剂，对于 PIM1、PIM2、PIM3 的 Ki 值为 6 pM、18 pM、9 pM分别。它还抑制 GSK3β、PKN1 和 PKCτ，但效力显着较低，IC50 在 1 至 5 μM 之间（相对于 PIM 上的 Ki 差异>105 倍）。 PIM447 对骨髓瘤细胞具有细胞毒性，这是由于磷酸-Bad (Ser112) 和 c-Myc 水平降低以及 mTORC1 通路抑制介导的细胞周期破坏和诱导细胞凋亡。 PIM447目前正在进行多项临床试验。

生物活性&实验参考方法

体外研究 (In Vitro)

体外活性：PIM447 的激酶选择性首先通过对一组 68 种不同蛋白激酶（包括 PIM2 以及 9 种脂质激酶）的生化测定来确定。在此面板中，只有 PIM2 被 PIM447 显着抑制，IC50 <0.003 1= 5= the= 最低= 灵敏度= 范围= for= 测定。= pim447= 还= 抑制= 和= 但= at= a= 显着=较低= 效力= 与= ic50= 之间= m=> 相对于PIM 上的Ki 的105 倍差异）。该组中测试的所有其他激酶的生化 IC50 均 >9 μM。在 GSK3β 抑制的后续细胞测定中，PIM447 的测试浓度高达 20 μM，并且没有活性。 PIM447 对骨髓瘤细胞具有细胞毒性，这是由于磷酸-Bad (Ser112) 和 c-Myc 水平降低以及 mTORC1 通路抑制介导的细胞周期破坏和细胞凋亡诱导。 PIM447 还抑制体外破骨细胞形成和吸收，下调参与这些过程的关键分子，并部分破坏 F-肌动蛋白环，同时增加成骨细胞活性和矿化。激酶测定：PIM447（也称为 LGH447）是一种新型、有效的泛 PIM（莫洛尼鼠白血病原病毒插入位点）激酶抑制剂，对 PIM1、PIM2、PIM3 的 Ki 值分别为 6 pM、18 pM、9 pM。它还抑制 GSK3β、PKN1 和 PKCτ，但效力显着较低，IC50 在 1 至 5 μM 之间（相对于 PIM 上的 Ki 差异>105 倍）。细胞测定：PIM447 对骨髓瘤细胞具有细胞毒性，这是由于磷酸-Bad (Ser112) 和 c-Myc 水平降低以及 mTORC1 途径抑制介导的细胞周期破坏和诱导细胞凋亡。用指定浓度的 PIM447 处理 KG-1 细胞 2 小时后，在 RIPA 缓冲液中裂解细胞。使用 BCA 测定法测定蛋白质浓度，并使用 10% bis-Tris 凝胶通过 SDS-PAGE 分离 50 μg 裂解物。将蛋白质转移到0.2μm硝酸纤维素膜上，检测pS6RP/总S6RP。与二抗孵育后，使用 ECL Advance 检测抗体结合。

体内研究 (In Vivo)

跨物种的 PIM447 观察到低至中等的体内 CL，在小鼠、大鼠和狗中观察到的 CL 值分别为 20、28 和 8 mL/min/kg。不同物种的分布体积始终较大，在小鼠、大鼠和狗中观察到的 Vss 分别为 5.3、6.4 和 3.6 L/kg。此外，PIM447 在不同物种中均表现出较高的口服生物利用度，在小鼠、大鼠和狗中观察到的生物利用度分别为 84%、70% 和 71%。 PIM447在人血浆中的稳定性很高，孵育3小时后>90%，PIM447的人血浆蛋白结合率为95%。 PIM447 结合了强大的体外活性和低至中等的 CL，在 KG-1 AML 小鼠异种移植模型中表现出体内靶标调节 (pS6RP)、单药抗肿瘤活性以及适合开发的药物特性。在人类骨髓瘤播散性小鼠模型中，PIM447 显着减轻肿瘤负荷并防止肿瘤相关的骨丢失。

动物实验

50 mM acetate buffer, pH 4; 30 or 100 mg/kg; p.o.

KG-1 AML xenograft mouse model

参考文献

J Med Chem.2015 Nov 12;58(21):8373-86;Clin Cancer Res.2017 Jan 1;23(1):225-238.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

相关CAS号

:1820565-69-2 (2HCl); 1210608-43-7; 1210416-52-6 (HCl)

外观&性状

White to off-white solid powder

别名

(1S,3R,5R)-PIM447 dihydrochloride; (1S,3R,5R)-PIM-447; (1S,3R,5R)-PIM 447; (1S,3R,5R)-LGH-447 dihydrochloride; (1S,3R,5R)-LGH 447; (1S,3R,5R)-LGH447

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: 88 mg/mL (184.5 mM)

Water:<1 mg/mL

Ethanol:88 mg/mL (184.5 mM)

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Figure Antitumor activity and tolerability of single agent compound 8 and compound 8 in combination with Ara-C in KG-1 acute myeloid leukemia subcutaneous mouse tumor model.J Med Chem.2015 Nov 12;58(21):8373-86

In vitro pS6RP target modulation by compound 8 in KG-1 acute myeloid leukemia cell line.J Med Chem.2015 Nov 12;58(21):8373-86
Single dose pS6RP target modulation and plasma exposure of compound 8 in KG-1 acute myeloid leukemia subcutaneous mouse tumor model.J Med Chem.2015 Nov 12;58(21):8373-86