| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PIM1, PIM2, PIM3 kinases
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| 体外研究 (In Vitro) |
首先通过生化分析确定了 PIM447 对 68 种不同蛋白激酶（包括 PIM2 和 9 种脂质激酶）的激酶选择性。在该组激酶中，PIM447 仅对 PIM2 具有显著抑制作用，IC50 值低于 0.003（该检测的最低灵敏度范围）。PIM447 也抑制其他激酶，但效力显著降低，IC50 值相差超过 105 倍（相对于 PIM2 的 Ki 值）。该组激酶中所有其他激酶的生化 IC50 值均大于 9 μM。在后续的 GSK3β 抑制细胞实验中，PIM447 的浓度高达 20 μM，但未观察到活性。 PIM447 对骨髓瘤细胞具有细胞毒性，其机制是通过降低磷酸化 Bad (Ser112) 和 c-Myc 水平以及抑制 mTORC1 通路，从而干扰细胞周期并诱导细胞凋亡。PIM447 还能抑制体外破骨细胞的形成和吸收，下调参与这些过程的关键分子，并部分破坏 F-肌动蛋白环，同时增强成骨细胞活性和矿化作用。
激酶活性测定：PIM447（又名 LGH447）是一种新型高效的泛 PIM（莫洛尼鼠白血病病毒插入位点）激酶抑制剂，对 PIM1、PIM2 和 PIM3 的 Ki 值分别为 6 pM、18 pM 和 9 pM。它还能抑制 GSK3β、PKN1 和 PKCτ，但效力显著降低，IC50 值介于 1 至 5 μM 之间（与 PIMs 的 Ki 值相比，差异超过 105 倍）。 细胞实验：PIM447 对骨髓瘤细胞具有细胞毒性，其机制是通过降低磷酸化 Bad (Ser112) 和 c-Myc 的水平以及抑制 mTORC1 通路，从而破坏细胞周期并诱导细胞凋亡。将 KG-1 细胞用指定浓度的 PIM447 处理 2 小时后，用 RIPA 缓冲液裂解细胞。使用 BCA 法测定蛋白质浓度，取 50 μg 裂解液进行 SDS-PAGE 电泳，使用 10% Bis-Tris 凝胶。将蛋白质转移至 0.2 μm 硝酸纤维素膜上，并检测 pS6RP/总 S6RP 的比值。与二抗孵育后，使用 ECL Advance 检测抗体结合。 PIM447 二盐酸盐的这种立体异构体保留了对 PIM1、PIM2 和 PIM3 的强效泛 PIM 激酶抑制活性，其 Ki 值分别为 6 pM、18 pM 和 9 pM。与其他立体异构体相比，其特定的立体化学结构可能影响结合亲和力、选择性和药代动力学性质。在细胞实验中，该化合物抑制 PIM 介导的下游底物（包括 BAD 和 4E-BP1）的磷酸化，并抑制 PIM 依赖性癌细胞系的增殖。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
PIM447在不同物种中的体内清除率（CL）较低至中等，小鼠、大鼠和犬的CL值分别为20、28和8 mL/min/kg。其分布容积在不同物种中均较大，小鼠、大鼠和犬的稳态分布容积（Vss）分别为5.3、6.4和3.6 L/kg。此外，PIM447在不同物种中均表现出较高的口服生物利用度，小鼠、大鼠和犬的口服生物利用度分别为84%、70%和71%。PIM447在人血浆中的稳定性较高，孵育3小时后仍保持90%以上，且其与人血浆蛋白的结合率为95%。 PIM447 具有强大的体外活性和低至中等的清除率，在体内展现出靶点调控作用（pS6RP），在 KG-1 AML 小鼠异种移植模型中表现出单药抗肿瘤活性，并具有适合开发的类药特性。在播散性人骨髓瘤小鼠模型中，PIM447 可显著降低肿瘤负荷并预防肿瘤相关的骨丢失。预计该立体异构体的体内疗效与其他活性形式的 PIM447 相似，口服给药后在异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。该特定立体异构体可能具有独特的药代动力学和药效学特性，从而影响其治疗前景。生物标志物分析证实，PIM447 通过抑制 PIM 激酶信号通路与靶点结合。
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| 酶活实验 |
激酶活性测定利用重组酶和合适的底物来测量对 PIM1、PIM2 和 PIM3 酶活性的抑制情况。IC50 值由剂量反应曲线确定。结合亲和力和动力学可通过表面等离子共振或等温滴定量热法进行评估，以评价立体化学对靶标结合的影响。
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| 细胞实验 |
通过蛋白质印迹法检测PIM激酶底物磷酸化水平来评估癌细胞系中的细胞效力。细胞增殖采用MTT或CellTiter-Glo法进行评估。细胞凋亡诱导通过流式细胞术进行检测。特定立体异构体与其他立体异构体相比，可能表现出细胞效力或选择性的差异。
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| 动物实验 |
50 mM 醋酸盐缓冲液，pH 4；30 或 100 mg/kg；口服
KG-1 AML 异种移植小鼠模型 在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的小鼠异种移植模型中评估体内疗效。该化合物以不同剂量口服给药。测量肿瘤生长抑制情况。评估药效学标志物和药代动力学参数，以表征立体异构体特异性特征。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
特定的立体异构体与其他立体异构体或外消旋混合物相比，可能表现出不同的药代动力学特性。立体特异性药代动力学研究旨在评估吸收、分布、代谢和排泄方面的差异，这些差异可能影响治疗效果和安全性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该特定立体异构体的毒理学数据来源于对 PIM447 及其各种形式的研究。在研究剂量下，该化合物通常耐受性良好。适用标准安全监测。全面的毒理学评估可能因具体立体异构体和研发阶段而异。
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| 参考文献 |
J Med Chem.2015 Nov 12;58(21):8373-86;Clin Cancer Res.2017 Jan 1;23(1):225-238.
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| 其他信息 |
(1S,3R,5R)-PIM447二盐酸盐是泛PIM抑制剂的一种特定立体异构体，可用于研究立体化学-活性关系和优化治疗特性。该化合物对于理解立体化学构型如何影响PIM激酶抑制和药物开发中的药理学特性具有重要价值。
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| 相关CAS号 |
:1820565-69-2 (2HCl); 1210608-43-7; 1210416-52-6 (HCl)
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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