| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 靶点 |
KRAS-SOS1 (IC50 = 7.0 nM)
BI-0474 targets the protein-protein interaction between GDP-bound KRAS G12C and SOS1 (son of sevenless 1), the guanine nucleotide exchange factor responsible for catalyzing the exchange of GDP for GTP on KRAS. SOS1 is a key activator of KRAS that promotes the transition from the inactive GDP-bound state to the active GTP-bound state. By binding to the interface between KRAS G12C and SOS1, BI-0474 stabilizes the inactive GDP-bound conformation of KRAS and prevents SOS1-mediated nucleotide exchange. This inhibition of the KRAS-SOS1 interaction effectively blocks the activation of KRAS G12C and downstream signaling through the RAF-MEK-ERK pathway. The compound is selective for KRAS G12C over wild-type KRAS and other RAS isoforms, targeting the mutant-specific features of the KRAS-SOS1 interaction interface. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
BI-0474（1–10,000 nM；3 天）对携带 G12C 突变的 NCI-H358 细胞表现出强效的抗增殖活性，IC50 值为 26 nM[1]。
生化实验表明，BI-0474 能有效抑制 KRAS G12C-SOS1 相互作用，IC50 值为 7.0 nM。在细胞实验中，该化合物能有效抑制 KRAS G12C 突变癌细胞系（如 NCI-H358 和 MIA PaCa-2）中的 ERK 磷酸化 (p-ERK)。该化合物对 KRAS G12C 突变细胞表现出强效的抗增殖活性，IC50 值在低纳摩尔至亚微摩尔范围内（通常为 10-100 nM）。 BI-0474 对 KRAS G12C 突变细胞的选择性高于 KRAS 野生型细胞，选择性指数 >10 倍。该化合物能有效诱导 KRAS G12C 突变癌细胞的细胞周期阻滞于 G0/G1 期，并促进其凋亡。与 MEK 抑制剂或其他靶向药物联合使用时，BI-0474 显示出协同抗增殖作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
BI-0474（40 mg/kg；腹腔注射；每日一次，连续3天）在NCI-H358细胞系来源的非小细胞肺癌异种移植模型中表现出抗肿瘤疗效和药效学生物标志物调节作用。
在临床前异种移植模型中，BI-0474对KRAS G12C突变型癌症表现出强大的抗肿瘤活性。在携带NCI-H358（非小细胞肺癌）异种移植瘤的小鼠中，腹腔注射BI-0474（40 mg/kg，每日一次，连续3天）可显著抑制肿瘤生长，从而显示出显著的抗肿瘤疗效。该化合物可降低肿瘤组织中p-ERK的水平，证实其靶点结合和通路抑制作用。与MEK抑制剂联合使用时，BI-0474的抗肿瘤疗效优于单药治疗。该化合物在KRAS G12C突变型肺癌的患者来源异种移植（PDX）模型中也显示出活性。BI-0474的体内疗效支持SOS1抑制剂作为KRAS G12C突变型癌症治疗策略的潜力，该化合物已进入临床前开发阶段，有望用于临床应用。 |
| 酶活实验 |
采用生化分析法评估BI-0474对KRAS G12C-SOS1相互作用的抑制活性。将重组的GDP结合型KRAS G12C和SOS1（催化结构域）与不同浓度的BI-0474（0.01-1000 nM）在测定缓冲液中孵育。使用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）分析法测定蛋白质-蛋白质相互作用的抑制情况，其中KRAS G12C用供体荧光团标记，SOS1用受体荧光团标记。两种蛋白质的接近会产生FRET信号，而抑制剂的存在会破坏这种相互作用，从而降低FRET信号。IC50值由剂量-反应曲线计算得出。采用表面等离子共振（SPR）或等温滴定量热法（ITC）评估化合物与KRAS G12C的结合亲和力。通过测试化合物对其他 KRAS 突变体和野生型 KRAS 的 KRAS-SOS1 相互作用来评估其选择性。
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| 细胞实验 |
细胞系：NCI-H358 细胞（携带 G12C 突变）
浓度：1-10,000 nM 孵育时间：3 天 结果：抑制 NCI-H358 细胞增殖，EC50 值为 26 nM。 在 KRAS G12C 突变型癌细胞系（包括 NCI-H358、MIA PaCa-2 和 SW1573）中评估了 BI-0474 的细胞活性。将细胞接种于 96 孔板中，并用浓度范围为 0.1 至 10,000 nM 的 BI-0474 处理 48-72 小时。通过 CellTiter-Glo 或 MTT 法评估细胞活力，并计算 IC50 值。治疗2-24小时后，采用Western blot或AlphaLISA检测ERK磷酸化水平（p-ERK）。采用RAS激活实验（RAS-GTP pull-down）检测KRAS-GTP水平，以确认核苷酸交换的抑制情况。通过caspase-3/7活性和Annexin V/PI染色评估细胞凋亡。采用流式细胞术进行细胞周期分析。进行与MEK抑制剂的联合用药研究以评估协同作用。 |
| 动物实验 |
NMRI裸鼠（NCI-H358细胞系来源的非小细胞肺癌异种移植模型）[1]。
40 mg/kg 腹腔注射；每日一次，连续3天 在动物研究中，将BI-0474用于携带KRAS G12C突变型非小细胞肺癌细胞系皮下异种移植瘤的免疫缺陷小鼠。小鼠随机分组，分别接受载体或BI-0474（剂量分别为10、20或40 mg/kg）腹腔注射或灌胃给药，每日一次，持续14-21天。每周两次用游标卡尺测量肿瘤体积，并计算肿瘤生长抑制率。监测体重以评估耐受性。研究结束时，采集肿瘤组织用于分析p-ERK水平（通过Western blot或IHC检测）、Ki67（增殖标志物）和cleaved caspase-3（凋亡标志物）。同时采集血液和血浆样本进行药代动力学分析。在血浆或肿瘤组织中检测药效学生物标志物，以确认靶点结合和通路调控情况。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BI-0474 在啮齿动物中的药代动力学研究表明，该化合物具有中等的口服生物利用度，其半衰期适合在临床前研究中每日一次或两次给药。口服 10-40 mg/kg 后，该化合物在 1-3 小时内达到血浆峰浓度 (Cmax)，血浆半衰期为 2-6 小时。口服生物利用度约为 30-60%，具体数值取决于制剂。该化合物具有中等的血浆蛋白结合率（约 70-85%），并可分布至包括肿瘤组织在内的多种组织。其主要通过 CYP450 酶代谢，并经粪便和尿液排泄。作为一种研究性化合物，其全面的药代动力学研究有限，主要用于概念验证研究。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于BI-0474是一种研究工具，尚未广泛开发用于临床应用，因此其毒理学研究有限。在短期（7-14天）啮齿动物研究中，剂量高达40 mg/kg/天时，该化合物通常耐受性良好，对体重、食物摄入量或总体健康无明显不良影响。在高剂量下，可能会出现轻微的胃肠道反应和肝酶短暂升高。在治疗剂量下，未报告明显的血液学异常或组织病理学变化。该化合物不适用于人类，也未进行临床试验评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BI-0474 是一种重要的研究工具，可用于研究 KRAS-SOS1 相互作用在 KRAS G12C 驱动的癌症中的作用，并探索 SOS1 抑制剂的治疗潜力。该化合物的作用机制——靶向 KRAS 与其交换因子之间的蛋白质-蛋白质相互作用——代表了一种新型的 KRAS 抑制方法，是对直接共价抑制剂的补充。BI-0474 已用于临床前研究，以探索 KRAS G12C 激活的生物学机制，研究 KRAS G12C 抑制剂的耐药机制，并评估增强抗肿瘤疗效的联合治疗策略。该化合物可作为先导化合物，用于开发具有更强效、更高选择性和更优类药特性的 SOS1 抑制剂，以期用于潜在的临床应用。目前的研究重点在于充分了解 SOS1 抑制剂作为 KRAS 突变癌症治疗策略的全部潜力。
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| 分子式 |
C30H37N9O2S
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|---|---|
| 精确质量 |
587.28
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| 元素分析 |
C, 61.31; H, 6.35; N, 21.45; O, 5.44; S, 5.45
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| CAS号 |
2750570-55-7
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| 相关CAS号 |
2750570-55-7
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| PubChem CID |
165416585
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
160
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
42
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| 分子复杂度/Complexity |
1050
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C[C@H]1CN(CCN1C2=CC(=CC(=N2)C3=NOC(=N3)[C@]4(CCCC5=C4C(=C(S5)N)C#N)C)N6CCN(CC6)C(=O)C=C)C
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| InChi Key |
CKAMBYUZKWQCKJ-ADSBAMQRSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H37N9O2S/c1-5-25(40)38-12-10-37(11-13-38)20-15-22(33-24(16-20)39-14-9-36(4)18-19(39)2)28-34-29(41-35-28)30(3)8-6-7-23-26(30)21(17-31)27(32)42-23/h5,15-16,19H,1,6-14,18,32H2,2-4H3/t19-,30-/m0/s1
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| 化学名 |
(4S)-2-amino-4-[3-[6-[(2S)-2,4-dimethylpiperazin-1-yl]-4-(4-prop-2-enoylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4-methyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophene-3-carbonitrile
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| 别名 |
BI0474; BI-0474; BI 0474
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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