| 规格 | 价格 | |
|---|---|---|
| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
PRS ( IC50 ≤ 100 nM ); prolyl-tRNA synthetase
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|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
目前，一种靶向eprs1的小分子抑制剂（命名为bersiporocin）正在临床试验中，以评估其治疗特发性肺纤维化的潜力（ClinicalTrials.gov标识符NCT05389215）。该制剂与EPRS1的PRS组分结合，通过翻译和非翻译途径减少富含脯氨酸的胶原合成。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
最初，我们在体内和体外条件下测定了抑制剂/bersiporocin的剂量，没有肾毒性（补充图S8）。随后，在CD4+或CD8+ T细胞体外增殖过程中加入抑制剂/bersiporocin时，增殖率随抑制剂量的增加而降低（图5a）。抑制剂/bersiporocin还可以减少培养和刺激的γδ T细胞的增殖和IL-17A的产生，而不影响CD44的表达（图5b-d）。当小鼠在TIN诱导后给予抑制剂/bersiporocin处理时，小管损伤参数和细胞因子的产生随抑制剂/bersiporocin的量而降低(图5e；补充图S9)。当使用抑制剂bersiporocin时，肾脏的纤维化转化低于未使用时(图5f和g；补充图S10)。当TIN模型从中期（即第14天）开始使用抑制剂/bersiporocin时，观察到的小管损伤和纤维化程度均低于未使用抑制剂时(图5h-j， 4周时评估；补充图S11, 8周时评估)。该抑制剂对T细胞耗尽状态（即tin诱导的Rag1 - / -小鼠）的影响不显著或极小（补充图S12）。总的来说，靶向eprs1的抑制剂可能通过调节eprs1高水平T细胞的增殖和活性来减缓TIN诱导后的纤维化转化。[1]
Bersiporocin是一种目前正在临床开发的新型PRS抑制剂，通过下调多种肺纤维化模型中的胶原合成来发挥抗纤维化作用。这项首次在人体中进行的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量、剂量递增研究的目的是评估bersiporocin在健康成人中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）特征。共有40名和32名受试者分别被纳入单次（SAD）和多次上升剂量（MAD）研究。在单次口服剂量高达600毫克和多次口服剂量高达200毫克，每天两次，持续14天后，未观察到严重或严重的不良事件。最常见的治疗不良事件是胃肠道不良事件。为提高其耐受性，将原伯氏菌素溶液改为肠溶制剂。之后，在SAD的最后一组和MAD的研究中使用了肠溶片。在单次给药至600 mg和多次给药至200 mg后，Bersiporocin表现出剂量正比的PK特性。在审查安全性和PK数据后，安全审查委员会取消了最终的SAD队列（800 mg肠溶片）。在MAD研究中，使用bersiporocin治疗后，3型前胶原的前肽水平低于安慰剂治疗后的水平，而其他特发性肺纤维化（IPF）生物标志物未观察到显著变化。总之，bersiporocin的安全性、PK和PD特性支持其在IPF患者中的进一步研究。[2] |
| 动物实验 |
一项首次人体试验、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究旨在评估bersiporocin在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。该研究分两部分连续进行：首先进行单剂量递增(SAD)研究（第一部分），随后进行多剂量递增(MAD)研究（第二部分；图S3）。每位受试者只能参与第一部分或第二部分中的一个队列，而不能同时参与两个部分。符合条件的受试者按6:2的比例随机分配至bersiporocin组或安慰剂组（每组n=8）。每个队列均采用哨点给药策略，即首先随机分配两名受试者（一名接受贝西泊罗星治疗，另一名接受安慰剂治疗），给予剂量并观察24小时，然后再对剩余的六名受试者进行进一步随机分组。剂量递增和扩展至MAD研究的决定基于安全审查委员会（SRC）的决策，该委员会由研究者、申办方代表和两名外部独立专家组成。[2]
\n\n在SAD研究中，贝西泊罗星的起始剂量（100 mg）低于60 kg成年人的最大推荐起始剂量，该剂量根据猴子的无观察到不良反应剂量（NOAEL）（安全系数=10）计算得出为154.8 mg。最初计划的贝西泊罗星单次给药剂量为100至1500 mg，以150 mL溶液的形式给药。在起始剂量组中，5名受试者（83.3%）出现恶心和呕吐。因此，为了提高胃肠道耐受性，单次给药方案（SAD）的1b组（100 mg）、2组（300 mg）和3组（600 mg）采用了肠溶胶囊剂型。之后，为了避免胶囊在胃中溶解，研究药物再次被重新配制成肠溶片。基于累积药代动力学（PK）数据和博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型预测的生物活性剂量，计算得出人体血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的目标剂量为170 mg/天。因此，在审查了累积安全性和药代动力学数据后，研究审查委员会（SRC）建议取消800 mg组，500 mg剂量组（4组）成为片剂形式的最后一个单次给药方案（图S3）。在研究的第二部分中，将贝西泊罗星片剂以25至200 mg的剂量水平分为四个连续队列，每日两次（bid）给药，持续14天（第14天仅晨服一次），剂量水平为25至200 mg（图S3）。[2] \n\n在需要密集采集药代动力学样本的研究日（单次给药队列的第1天以及多次给药队列的第1天和第14天的晨服剂量），给药前至少需要禁食10小时，且给药后至少4小时内不得进食。对于多次给药队列的其余剂量（即第1天的晚服剂量）以及第2天至第13天的所有给药剂量，研究药物均在最后一餐后至少1小时服用，且每次给药后至少1.5小时内不得进食或饮水。 SAD队列1的受试者服用150 mL溶液（甜味剂[Ora-Sweet]与稀释水混合），其中含有100 mg的贝西泊罗星。服用后立即用90 mL水冲洗瓶中的残留物。研究药物以胶囊（规格为100 mg或200 mg）或片剂（规格为25 mg或100 mg）的形式提供，并用240 mL水送服。\n[2] \n在整个研究期间评估了贝西泊罗星的安全性和耐受性。连续采集血液和尿液样本，以分析血浆和尿液中贝西泊罗星及其代谢物（仅在MAD研究中检测M1、M8、M10和M19）的浓度。在 MAD 研究中，收集血清样本以分析胶原合成和周转的生物标志物（Pro-C3、Pro-C6、C3M 和 C6M），这些标志物已知与 IPF 的疾病进展相关。进行 CYP2D6 基因分型是为了探索其对贝西泊罗星及其主要代谢物的药代动力学特征的潜在影响。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
单次口服贝西泊星肠溶胶囊后，血浆贝西泊星浓度呈剂量比例增加（图1和图S4）。幂函数模型斜率的90%置信区间包含1.0（Cmax为0.36–1.09 [斜率估计值：0.72]，AUC0–∞为0.65–1.25 [斜率估计值：0.95]）。多次给药后，Vz/F、CL/F和t1/2均未显示剂量依赖性增加或减少，且观察到显著的药代动力学变异性（表3）。贝西泊星血浆浓度在给药后1.50至8.00小时达到Cmax，并呈现多室消除曲线（图1），半衰期约为6.91至9.90小时（表3）。单次服用100 mg贝西泊罗星后，比较两种肠溶制剂的药代动力学参数，发现两种肠溶制剂的达峰时间（Tmax）均延长，且肠溶胶囊的生物利用度最高。[2]
在MAD研究中，多次服用贝西泊罗星肠溶片后，血浆贝西泊罗星浓度在第2天达到稳态，并随着重复给药累积1.88至3.75倍（图2和表4）。第2天观察到第一个Helmert对比值（ap > 0.05）。单次和多次给药后，血浆贝西泊罗星浓度均呈剂量比例增加（图2、图S4和表4）。幂函数模型斜率的90%置信区间包含1.0（Cmax为0.79–1.26 [斜率估计值：1.02]，AUC0-last为0.75–1.24 [斜率估计值：0.99]，AUCτ为0.89–1.64 [斜率估计值：1.25]）。然而，在100至200 mg剂量组中，bersiporocin的AUC增加了四倍以上。Vz/F、CL/F和t1/2均未表现出剂量依赖性的增加或减少，但与首次给药相比，第14天给药时的CL/F有所下降（表4）。Tmax,ss的中位数范围为2.0至6.0小时，单次给药后相似（2.5–6小时）。与单次给药相比，多次给药后半衰期（t1/2）延长（表3和表4）。CYP2D6代谢能力弱的个体中，剂量调整后的血浆中bersiporocin暴露量比其他表型的中位数高6～9倍（图S4）。单次给药（SAD）或多次给药（MAD）的尿液药代动力学数据表明，肾脏清除并非bersiporocin的主要清除途径（表3和表4）。在血浆中鉴定出四种bersiporocin代谢物（M1、M8、M10和M19），其中M1和M8的血浆暴露量高于其他代谢物（表4）。M1和M8的平均代谢物与母体（bersiporocin）比值分别为2.72～14.59和2.45～10.93（表4）。代谢比率随剂量增加呈下降趋势。不同CYP2D6表型受试者的剂量标准化Cmax或AUC均未观察到显著差异（图S5）。然而，CYP2D6弱代谢者的剂量调整后血浆暴露量比其他表型的中位数高6至9倍。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在单次剂量（SAD）研究中，接受贝西泊罗星治疗的23名受试者（77%）报告了90例治疗期间出现的不良事件（TEAE）（68例不良反应ADR），安慰剂组7名受试者（70%）报告了16例TEAE（3例ADR）（表1和表2以及表S2）。将贝西泊罗星的剂型从溶液改为胶囊后，ADR的发生率降低（溶液组83%的受试者发生12例不良事件，胶囊组50%的受试者发生3例不良事件；表1）。在多次剂量（MAD）研究中，贝西泊罗星组21名受试者（88%）报告了150例ADR，安慰剂组3名受试者（38%）报告了11例ADR。在研究的两个部分所分析的剂量范围内，ADR的数量往往随着剂量的增加而增加（表1和表2）。研究期间，接受贝西泊罗星治疗的受试者报告的大多数不良反应均为轻度；胃肠道疾病是最常见的不良反应。研究期间未发生严重、危及生命或致命的不良反应。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
本研究存在一些局限性。首先，由于本研究纳入的健康受试者数量相对较少，部分易感受试者出现胃肠道不良事件可能导致某些剂量组不良事件总体发生率较高。由于本研究是贝西泊罗星的首次人体试验，因此在空腹状态下评估了贝西泊罗星的药代动力学特征，以排除食物的混杂效应。然而，考虑到胃肠道治疗期间出现的不良事件在早晨比晚上更常见，与食物同服贝西泊罗星可能有助于提高其耐受性。此外，由于大多数胃肠道不良事件的严重程度较轻，其他药物（例如止吐药）可能有助于提高贝西泊罗星的耐受性，这需要在未来的临床研究中进一步探讨。其次，药效学生物标志物未观察到明显的剂量-反应关系。健康受试者的血清生物标志物水平通常低于 IPF 患者，PD 生物标志物水平的个体间差异可能是本研究中未观察到任何明显的剂量-反应关系的原因。[2]
总之，bersiporocin 的安全性及其 PK 和 PD 特征支持对该药物在 IPF 患者中进行进一步研究。 |
| 分子式 |
C15H19CL2N3O
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|---|---|
| 分子量 |
328.236861467361
|
| 精确质量 |
327.09
|
| 元素分析 |
C, 54.89; H, 5.83; Cl, 21.60; N, 12.80; O, 4.87
|
| CAS号 |
2241808-52-4
|
| 相关CAS号 |
2241808-53-5 (HCl); 2241808-52-4
|
| PubChem CID |
142411678
|
| 外观&性状 |
Solid powder
|
| LogP |
2.8
|
| tPSA |
50.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
21
|
| 分子复杂度/Complexity |
347
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
C1C[C@@H]([C@H](NC1)CCCN2C=NC3=C2C=CC(=C3Cl)Cl)O
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| InChi Key |
VXCNMWNXDDMFSX-YPMHNXCESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C15H19Cl2N3O/c16-10-5-6-12-15(14(10)17)19-9-20(12)8-2-3-11-13(21)4-1-7-18-11/h5-6,9,11,13,18,21H,1-4,7-8H2/t11-,13+/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3S)-2-[3-(4,5-dichlorobenzimidazol-1-yl)propyl]piperidin-3-ol
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| 别名 |
DWN-12088 Free Base; DWN 12088; UNII-TTU6QSK1G5; 2241808-52-4; TTU6QSK1G5; BERSIPOROCIN [INN]; (2R,3S)-2-(3-(4,5-Dichloro-1H-benzo(d)imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol; DWN12088; Bersiporocin
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0466 mL | 15.2328 mL | 30.4655 mL | |
| 5 mM | 0.6093 mL | 3.0466 mL | 6.0931 mL | |
| 10 mM | 0.3047 mL | 1.5233 mL | 3.0466 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
MOMA-341
Morpholino G phosphoramidite
MRL-436
TBIA
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