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Conglobatin (FW-04-806)

别名: 72263-05-9; 3,5,7,11,13,15-Hexamethyl-8,16-bis(1,3-oxazol-5-ylmethyl)-1,9-dioxacyclohexadeca-3,11-diene-2,10-dione; (3E,5R,11E)-3,5,7S,11,13R,15S-hexamethyl-8S,16S-bis(5-oxazolylmethyl)-1,9-dioxacyclohexadeca-3,11-diene-2,10-dione 康乐巴汀 (FW04-806)
目录号: V52225 纯度: ≥95%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Conglobatin (FW-04-806) 是从 Streptomyces conglobatus 培养物中提取的大环内酯双内酯。
Conglobatin (FW-04-806) CAS号: 72263-05-9
产品类别: Apoptosis
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
Conglobatin (FW-04-806) 是从 Streptomyces conglobatus 培养物中提取的大环内酯双内酯。 Conglobatin 是一种口服生物活性 Hsp90 抑制剂，可与 Hsp90 的 N 末端结构域结合并破坏 Hsp90-Cdc37 复合物的形成。 Conglobatin 可引起人乳腺癌细胞和食管鳞状细胞癌细胞凋亡，并在体内表现出抗癌作用。
生物活性&实验参考方法
靶点
HSP90
体外研究 (In Vitro)
康球蛋白 6.25-100 μM； 48 h) 显着抑制 MCF-7 和 SKBR3 细胞的增殖，IC50 分别为 12.11 和 39.44 μM[2]。 EC109、KYSE70、KYSE450、KYSE150、KYSE180 和 KYSE510 细胞响应 conglobatin 表现出细胞增殖抑制，IC50 值分别为 16.43、15.89、10.94、10.50、10.28 和 9.31 μM[3]。当暴露于 conglobatin (10–40 μM) 24 小时时，SKBR3 和 MCF-7 细胞表现出明显的 G2/M 期停滞。 Conglobatin 通过 caspase 依赖性机制导致 SKBR3 和 MCF-7 细胞发生凋亡[2]。 Hsp90 客户蛋白水平降低，并且 conglobatin（10-40 μM；3-24 小时）诱导蛋白酶体依赖性降解[2]。与 Hsp90 的 N 末端结合，抑制 Hsp90/Cdc37 伴侣/共伴侣相互作用，但对 Hsp90 结合 ATP 的能力没有影响 [2]。
FW-04-806与Hsp90的N端结合。 FW-04-806不影响Hsp90的ATP结合能力，但抑制Hsp90/Cdc37伴侣/共伴侣相互作用。 FW-04-806降低Hsp90客户端蛋白水平并诱导蛋白酶体依赖性降解。 FW-04-806抑制生长，诱导细胞周期阻滞，诱导凋亡，并下调抗凋亡蛋白的表达。[2]
体内研究 (In Vivo)
在 SKBR3 和 MCF-7 人乳腺癌异种移植模型中，conglobatin（50-200 mg/kg；每 3 天一次 ig，持续 24 天）剂量依赖性地抑制肿瘤生长[2]。在低毒性肿瘤异种移植模型中，EC109 和 KYSE510、康球蛋白（4-8 mg/kg；每天腹腔注射，持续 21 天）可抑制肿瘤生长。 [3]
FW-04-806抑制SKBR3和MCF-7肿瘤异种移植物模型的肿瘤生长[2]
建立了SKBR3和MCF-7人癌症异种移植物，以评估FW-04-806的化疗潜力。测定了FW-04-806在三个剂量（每剂50、100和200mg/kg，i.g.，q3d）下的抗肿瘤活性。ADM（腹腔注射每剂4 mg/kg，每3天一次）用作阳性对照。结果表明，FW-04-806以剂量依赖的方式抑制SKBR3和MCF-7异种移植物模型中的肿瘤生长（图5A和B）。与溶媒组相比，FW-04-806的三个递增剂量组分别显示出39.1%的肿瘤生长抑制率（P = 0.009), 52.7%（P=0.003），SKBR3细胞系组为67.5%（P=0.0007），39.8%（P=0.004），MCF-7细胞系组为54.3%（P=0.001）。值得注意的是，高剂量FW-04-806的抗肿瘤活性（0.37±0.04 g，67.5%）优于阳性对照组（0.39±0.04克，64.9%，P=0.0008）。所有动物在FW-04—806治疗期间均存活，在体重减轻或其他毒性迹象方面没有明显的不良反应（图5C和D）。FW-04-806治疗组和对照组小鼠的肝肾功能相似。此外，在药物治疗结束时，小鼠的肺、肝、心脏和肾脏没有显示出组织学异常（数据未显示）。这一结果表明FW-04-806具有良好的耐受性。
酶活实验
ATP琼脂糖结合试验[2]
ATP-Sepharose结合试验在先前方案的基础上进行了改进。将不同浓度的FW-04-806或17AAG加入重组NBD-Hsp90蛋白（10μg）中，然后将混合物与25µL预平衡的γ-磷酸盐连接的ATP-Sepharose在200µL孵育缓冲液（10 mM Tris-HCl、50 mM KCl、5 mM MgCl2、20 mM Na2MoO4、0.01%NP-40，pH 7.5）中在4°C下孵育4小时。用10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分离与琼脂糖珠结合的蛋白质，并用蛋白质免疫印迹法进行检测。
比色法测定ATP酶活性[2]
孔雀石绿试剂在使用当天制备，含有孔雀石绿（0.0812%，w/v）、聚乙烯醇（2.32%，w/v，难以溶解，需要加热）、钼酸铵（5.72%，w/v，溶于6M HCl中）和氩水，以2:1:1:2的比例混合成金黄色溶液。测定缓冲液由100 mM Tris-HCl、20 mM KCl和6 mM MgCl2组成，pH值为7.4。实验在100μL含有80μL孔雀石绿试剂的试验溶液中进行。供试品溶液含有0.5μM Hsp90蛋白、1 mM ATP和25、50、100或200μM FW-04-806或载体（DMSO）。
细胞实验
细胞增殖测定[2]
细胞类型： SKBR3 和 MCF-7 细胞
测试浓度： 6.25、12.5、25、50、100 μM
孵育时间：48小时
实验结果：以剂量依赖性方式抑制SKBR3和MCF-7细胞的增殖。
细胞周期分析[2]
细胞类型： SKBR3 和 MCF-7 细胞
测试浓度： 10、20、40 μM
孵育持续时间：24 小时
实验结果：G2/M 细胞数量增加，S 和 G0/G1 期细胞数量减少。
蛋白质印迹分析[2]
细胞类型： SKBR3 和 MCF-7 细胞
测试浓度： 10、20、40 μM
孵育持续时间：3、6、12、24 小时
实验结果：降低了客户蛋白 HER2、p-HER2、 Raf-1、Akt 和 p-Akt 在 SKBR3 细胞中呈剂量和时间依赖性。在 MCF-7 细胞中，以剂量和时间依赖性方式降低客户蛋白 Raf-1、Akt 和 p-Akt 的水平。
动物实验
动物/疾病模型： BALB/c (nu/nu) 无胸腺小鼠，移植 SKBR3 和 MCF-7 肿瘤[2]
剂量： 50、100、200 mg/kg
给药途径： 灌胃（po），每 3 天一次，持续 24 天
实验结果： 在 SKBR3 细胞系组中，三个递增剂量组的肿瘤生长抑制率分别为 39.1%、52.7% 和 67.5%；在 MCF-7 细胞系组中，三个递增剂量组的肿瘤生长抑制率分别为 27.3%、39.8% 和 54.3%。耐受性良好。
用于体内研究和疗效的动物、肿瘤异种移植模型和测试药物[2]
使用 BALB/c (nu/nu) 无胸腺小鼠。对于SKBR3和MCF-7异种移植瘤，使用套管针将6 mm³的肿瘤组织块植入腋窝皮下组织，当荷瘤体积达到约20 mm³时，将动物随机分为若干组（n = 6）。FW-04-806按各剂量组所需浓度悬浮于含10%乙醇、10%聚乙二醇400和10%吐温80的水溶液中。对照组小鼠灌胃给予0.4 mL/只小鼠的溶剂溶液；其他组小鼠分别灌胃给予50、100或200 mg/kg的FW-04-806。盐酸阿霉素以10 mg注射剂形式购买，并根据需要用生理盐水稀释至所需浓度。
参考文献

[1]. Conglobatin, a novel macrolide dilactone from Streptomyces conglobatus ATCC 31005. J Antibiot (Tokyo). 1979 Sep;32(9):874-7.

[2]. FW-04-806 inhibits proliferation and induces apoptosis in human breast cancer cells by binding to N-terminus of Hsp90 and disrupting Hsp90-Cdc37 complex formation. Mol Cancer. 2014 Jun 14;13:150.

[3]. Macrolide analog F806 suppresses esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) by blocking β1 integrin activation. Oncotarget. 2015 Jun 30;6(18):15940-52.
其他信息
已有报道称链霉菌（Streptomyces conglobatus）中存在球状菌素，并有相关数据可供参考。
对已知能产生聚醚类抗生素离子霉素的链霉菌（Streptomyces conglobatus）的保藏培养物进行发酵，分离并鉴定了其第二种代谢产物——球状菌素（C28H38N2O6）。X射线衍射分析表明，球状菌素具有二聚体大环内酯结构，与霉菌代谢产物蠕虫素和吡喃霉素的结构相似，由此推断出球状菌素的绝对构型。该二聚体由两个7-羟基-8-恶唑基-2,4,6-三甲基-2-辛烯酸分子通过两个酯键连接而成。[1]
背景：热休克蛋白90 (Hsp90) 是一个很有前景的治疗靶点，抑制Hsp90有望抑制多种信号通路。 FW-04-806 是一种从中国本土链霉菌 FIM-04-806 中提取的双噁唑基大环内酯化合物，据报道其结构与聚酮化合物 Conglobatin 相同。方法：我们采用化学蛋白质组学、计算机对接、免疫沉淀、siRNA 基因敲低、定量实时 PCR 和异种移植模型等方法，通过 HER2 过表达的乳腺癌细胞系 SKBR3 和 HER2 低表达的乳腺癌细胞系 MCF-7，研究了 FW-04-806 的抗肿瘤机制。结果：我们证实了FW-04-806与Hsp90的N端结构域直接结合，并发现FW-04-806抑制Hsp90/细胞分裂周期蛋白37 (Cdc37) 分子伴侣/辅助伴侣的相互作用，但不影响Hsp90的ATP结合能力，从而导致多种Hsp90底物蛋白通过蛋白酶体途径降解。在乳腺癌细胞系中，FW-04-806以剂量和时间依赖的方式抑制细胞增殖，导致G2/M期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡，并下调Hsp90底物蛋白HER2、Akt、Raf-1及其磷酸化形式（p-HER2、p-Akt）。重要的是，FW-04-806 在 HER2 过表达的 SKBR3 肿瘤异种移植模型中表现出比在 HER2 低表达的 MCF-7 模型中更好的抗肿瘤效果。该结果与针对 SKBR-3 和 MCF-7 细胞进行的细胞增殖实验和体外凋亡实验结果一致。此外，FW-04-806 具有良好的毒性特征。结论：作为一种新型 Hsp90 抑制剂，FW-04-806 与 Hsp90 的 N 端结合，抑制 Hsp90/Cdc37 的相互作用，导致 Hsp90/Cdc37/底物复合物的解离和 Hsp90 底物蛋白的降解。FW-04-806 在体外和体内均显示出对乳腺癌细胞的良好抗肿瘤活性，尤其对 HER2 过表达的乳腺癌细胞。 [2]
食管鳞状细胞癌 (ESCC) 治疗新药的匮乏限制了治疗选择。本研究在人 ESCC 异种移植模型和细胞系中，阐明了一种新型天然大环内酯类化合物 F806 的治疗效果和作用机制。F806 抑制了 ESCC 的生长，更重要的是，在两种人 ESCC 异种移植模型中，它对正常组织的副作用较少。F806 抑制了六种 ESCC 细胞系的增殖，半数抑制浓度 (IC50) 为 9.31 至 16.43 μM。此外，F806 诱导 ESCC 细胞凋亡，从而发挥其生长抑制作用。同时，F806 抑制细胞黏附，导致细胞凋亡。机制研究表明，F806 通过与 β1 整合素的一个新位点 Arg610 结合，部分抑制了 β1 整合素的活化，抑制了黏着斑的形成，降低了细胞与细胞外基质的黏附，最终诱导细胞凋亡。我们得出结论，F806 可能是一种耐受性良好的抗癌药物，它通过靶向 β1 整合素诱导食管鳞状细胞癌 (ESCC) 细胞发生失巢凋亡。[3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C28H38N2O6
精确质量
498.273
元素分析
C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62; O, 19.25
CAS号
72263-05-9
PubChem CID
6440452
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.06 g/cm3
沸点
673.4ºC at 760 mmHg
闪点
361.1ºC
折射率
1.484
LogP
5.502
tPSA
104.66
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
36
分子复杂度/Complexity
746
定义原子立体中心数目
6
SMILES
C[C@H]1/C=C(\C(=O)O[C@H]([C@H](C[C@H](/C=C(\C(=O)O[C@H]([C@H](C1)C)CC2=CN=CO2)/C)C)C)CC3=CN=CO3)/C
InChi Key
LAJRJVDLKYGLOO-NLISZJEWSA-N
InChi Code
InChI=1S/C28H38N2O6/c1-17-7-19(3)25(11-23-13-29-15-33-23)35-28(32)22(6)10-18(2)8-20(4)26(12-24-14-30-16-34-24)36-27(31)21(5)9-17/h9-10,13-20,25-26H,7-8,11-12H2,1-6H3/b21-9-,22-10-/t17-,18-,19+,20+,25+,26+/m1/s1
化学名
(3Z,5R,7S,8S,11Z,13R,15S,16S)-3,5,7,11,13,15-hexamethyl-8,16-bis(1,3-oxazol-5-ylmethyl)-1,9-dioxacyclohexadeca-3,11-diene-2,10-dione
别名
72263-05-9; 3,5,7,11,13,15-Hexamethyl-8,16-bis(1,3-oxazol-5-ylmethyl)-1,9-dioxacyclohexadeca-3,11-diene-2,10-dione; (3E,5R,11E)-3,5,7S,11,13R,15S-hexamethyl-8S,16S-bis(5-oxazolylmethyl)-1,9-dioxacyclohexadeca-3,11-diene-2,10-dione
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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