药物分子包括碳、氢和其他元素的稳定重同位素，主要作为药物开发过程中定量的示踪剂。由于其有可能改变药物的药代动力学和代谢特征，氘化引起了人们的关注[1]。

吸收、分布和排泄
/乳汁/ 在山羊中，口服30 mg/kg体重的亚硝基二乙胺1小时后，乳汁中亚硝基二乙胺的含量为11.4 mg/kg，血液中为11.9 mg/kg。24小时后，乳汁中仅检测到痕量亚硝基二乙胺，血液中未检测到。
放射自显影研究表明，在小鼠妊娠的所有研究日（第12、14、16、18天），未代谢的N-亚硝基二乙胺均能均匀分布于大多数胎儿组织中。结果还表明，在妊娠第18天，该物质在胎儿支气管树黏膜和肝脏中发生代谢。

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代谢/代谢产物
2,6-二氯-4-硝基苯酚对磺基转移酶的抑制作用完全消除了N-亚硝基二乙醇胺在大鼠肝脏中的遗传毒性，这表现为DNA单链断裂的诱导。N-亚硝基-2-羟基吗啉是N-亚硝基二乙醇胺经醇脱氢酶介导的氧化代谢产物，其DNA链断裂能力也几乎被完全消除。与这些β-羟基化亚硝胺不同，2,6-二氯-4-硝基苯酚对N-亚硝基二乙胺的DNA损伤能力没有影响。本文提出了一种新的N-亚硝基二乙醇胺活化机制：N-亚硝基二乙醇胺首先经醇脱氢酶转化为环状半缩醛N-亚硝基-2-羟基吗啉。这种环状β-羟基亚硝胺似乎是磺基转移酶的底物。生成的硫酸盐结合物被认为是最终的基因毒性亲电试剂。然而，结果并不排除N-亚硝基二乙醇胺本身发生硫酸盐结合的可能性。
NDEA的氧化N-脱乙基化是体内CO2和烷基化物质产生的原因。我们测定了大鼠和仓鼠器官切片在体外对NDEA的代谢速率，并建立了代谢程度与诱导肿瘤分布之间的相关性。给大鼠或仓鼠注射NDEA后，在肝脏和肾脏核酸中产生了多种乙基化衍生物。这些化合物包括7-乙基鸟嘌呤、O6-乙基鸟嘌呤和3-乙基腺嘌呤。
……有证据表明，亚硝基二乙胺需要代谢活化才能发挥其致癌和毒性作用。……在大鼠尿液中检测到了N-亚硝基乙基-N-(2-羟乙基)胺和N-亚硝基乙基-N-(羧甲基)胺。……
已在大鼠小肠中研究了亚硝胺的结构与代谢之间的可能关系。将分离的空肠和回肠肠段从管腔侧灌注2小时，灌注液中含有四种对称的二烷基亚硝胺之一（每条侧链含2-5个碳原子，所有亚硝胺均在α位被¹⁴C标记），或两种不对称的亚硝胺之一（N-亚硝基叔丁基甲胺和N-亚硝基甲基苄胺，在甲基上被¹⁴C标记）。除了测定肠组织中的¹⁴C含量外，还分析了吸收液（吸收物）、灌注液和组织匀浆中极性代谢物的存在情况，以评估亚硝胺的肠道代谢。N-亚硝基二乙胺和两种不对称亚硝胺均未发生显著代谢。
亚硝基二乙胺已知的代谢产物包括N-亚硝基乙胺。

毒性概述
鉴定和用途：N-亚硝基二乙胺 (NDEA) 是一种黄色油状物。它用作汽油和润滑油添加剂、抗氧化剂以及塑料稳定剂。人体研究：NDEA 已被确定为烟草致癌物。支气管上皮细胞系短期暴露于相当于吸烟浓度的烟草致癌物（包括 NDEA）后，关键增殖调控基因 EGFR、BCL-2、BCL2L1、BIRC5、TP53 和 MKI67 的表达发生改变，与在被描述为癌前病变的肺上皮活检标本中报道的改变相似。动物研究：NDEA 可在多种实验动物的多种不同组织部位，通过多种不同的暴露途径诱发肿瘤。 NDEA对围产期和成年动物均具有致癌性，主要导致肝脏、呼吸道、肾脏和上消化道肿瘤的发生。经口服NDEA的小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、犬和猪均出现良性和恶性肝肿瘤。大鼠经吸入或直肠给药后也出现肝肿瘤；小鼠、大鼠和仓鼠经腹腔注射后出现肝肿瘤；仓鼠、豚鼠、沙鼠和刺猬经皮下注射后出现肝肿瘤；小鼠经产前暴露后出现肝肿瘤；鸟类经肌肉注射后出现肝肿瘤；鱼类和青蛙在水族箱水中暴露于NDEA后出现肝肿瘤。犬经胃管灌注NDEA后，再经皮下注射，导致肝癌和鼻腔癌。小鼠、大鼠、仓鼠、犬和猪经口服NDEA后出现肺部和上呼吸道肿瘤。大鼠经口服、静脉注射或产前给予NDEA后出现肾脏肿瘤。口服NDEA还可导致猪肾脏肿瘤，以及小鼠、大鼠和仓鼠上消化道肿瘤。在有无代谢活化的情况下，使用沙门氏菌测试菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538（Ames试验）评估了NDEA的致突变性。无论是否进行代谢活化，NDEA均未在任何细菌测试菌株中引起可重复的阳性反应。在苯巴比妥处理的大鼠肝微粒体组分存在的情况下，NDEA可在中国仓鼠V79细胞中诱导产生8-氮杂鸟嘌呤抗性突变体。NDEA在果蝇隐性致死试验中表现出致突变性。本研究探讨了NDEA对日本青鳉（Oryzias latipes）性发育、配子发生和卵母细胞成熟的影响。结果表明，在XX幼鱼性分化早期，NDEA呈剂量依赖性地降低了生殖细胞数量，导致成鱼卵巢发育不全。这种影响具有性别特异性，XY幼鱼未观察到类似变化。此外，早期暴露于低剂量NDEA的XX和XY幼鱼在成鱼期体重显著降低。与对照组相比，暴露于NDEA的性未成熟成年雄性和雌性青鳉的性腺发育处于更高级的阶段。生态毒性研究表明，浓度超过5 μg/L的NDEA可诱导斑马鱼代谢系统的氧化应激和抗氧化防御反应。在42天的暴露后，当NDEA浓度超过500 μg/L时，斑马鱼肝细胞中观察到显著的DNA损伤。在对网纹蟒（Phython reticulatus）进行终生灌胃给予6、12和24 mg/kg NDEA（每晚一次，共四次）后，观察到毒性和致癌作用。诱发肿瘤所需的总剂量为500-600 mg/kg。

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相互作用
目的：本文旨在研究2,3,7,8-四氯二苯并二恶英（TCDD）和N-亚硝基二乙胺（DEN）对肿瘤发生的影响及其潜在机制。方法：采用细胞转化试验方法，在Balb/c 3T3细胞中测试了TCDD和DEN单独或联合诱导恶性转化的潜力。通过向芳烃受体（AhR）通路中添加TCDD的竞争性结合剂α-萘黄酮（α-NF），进一步研究了观察到的效应的可能机制。采用荧光定量RT-PCR技术检测了DEN和TCDD单独或联合处理Balb/c 3T3细胞中Cyp1a1和Cyp2a5基因的mRNA表达水平，其中联合处理组有或无α-NF存在。结果显示：与单独使用TCDD或DEN相比，TCDD与DEN联合诱导的细胞转化频率（TF）显著升高。α-NF不能抑制这种效应。单独使用TCDD处理可增强Cyp1a1和Cyp2a5的mRNA表达水平，但TCDD与DEN联合处理可阻断这种诱导效应。结论：TCDD和DEN联合使用对肿瘤发生具有显著的协同作用。AhR通路可能并非这种协同作用的关键机制。因此，有必要进一步研究癌症发展中涉及的潜在机制。
……在本研究中，我们探讨了用于治疗高脂血症的药物匹伐他汀对C57BL/KsJ-db/db (db/db)肥胖小鼠中二乙基亚硝胺(DEN)诱导的肝脏癌前病变发展的影响。雄性db/db小鼠饮用含40 ppm DEN的自来水2周，随后分别喂食含1 ppm或10 ppm匹伐他汀的饲料14周。处死小鼠后，与未治疗组相比，喂食10 ppm匹伐他汀显著抑制了肝脏癌前病变（细胞改变灶）的发展，其机制是通过诱导细胞凋亡而非抑制细胞增殖。匹伐他汀改善了肝脏脂肪变性并激活了肝脏中的AMPK-α蛋白。它还降低了血清中游离脂肪酸和氨基转移酶的水平，同时提高了脂联素的水平。匹伐他汀治疗降低了血清中肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的水平以及肝脏中 TNF-α 和白细胞介素-6 mRNA 的表达，表明其减轻了由脂肪过度沉积引起的慢性炎症。
白藜芦醇是一种在红酒和葡萄中含量丰富的植物化学化合物，已知其在体外和体内均能影响癌细胞。……本研究报告了白藜芦醇在雄性 Wistar 大鼠 N-亚硝基二乙胺 (DEN) 诱导的肝细胞癌 (HCC) 模型中，对肝癌发生早期和晚期阶段的影响。实验中，将大鼠分为不同组，分别在DEN给药后第1天开始给予白藜芦醇治疗15天（HCC前），或在HCC发生后，即DEN给药后15-16周（HCC后）给予白藜芦醇治疗，并与未治疗的HCC大鼠进行比较。对HCC的已知血清标志物甲胎蛋白以及其他血清和肝脏标志酶的生化分析表明，与未治疗的HCC大鼠相比，白藜芦醇治疗组的这些指标水平均有所降低。肝脏组织切片的苏木精-伊红染色显示，DEN诱导的HCC（15-16周）中肝实质组织发生了改变或转化。在HCC早期（DEN诱导后第1天）和晚期（17-18周）给予白藜芦醇治疗，与未治疗的HCC相比，其组织结构存在显著差异。免疫印迹分析显示，在DEN诱导的肝细胞癌（HCC）的早期和晚期阶段，白藜芦醇干预均能激活凋亡标志物，例如PARP裂解、caspase-3激活、p53上调和细胞色素c释放。此外，半定量RT-PCR和免疫印迹分析表明，关键凋亡调节因子Bax和Bcl2的表达分别以白藜芦醇治疗依赖的方式上调和下调。……
本研究评估了紫花豆提取物（TPE）对N-亚硝基二乙胺（NDEA）诱导的Wistar大鼠肝细胞癌（HCC）的化学预防潜力。HCC的诱导方法为：腹腔注射NDEA（200 mg/kg），随后每周皮下注射CCl₄（3 mL/kg），持续六周。在给予致癌物后，本研究每日一次口服给予200和400 mg/kg的TPE。NDEA处理显著提高了肝癌标志物（包括甲胎蛋白和癌胚抗原）的水平。TPE治疗显著减轻了肝损伤，并使所有肝癌标志物恢复正常。此外，TPE显著恢复了NDEA处理大鼠肝脏中抗氧化酶的活性，包括脂质过氧化酶、还原型谷胱甘肽酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽-S-转移酶。TPE治疗显著降低了致癌物诱导大鼠肝脏结节的发生率和数量。肝组织学观察结果与生化观察结果相符。这些发现有力地支持了紫锥菊（T. purpurea）在NDEA诱导的肝癌发生过程中抑制脂质过氧化、抑制肿瘤负荷并促进酶促和非酶促抗氧化防御系统的作用。这可能是由于其调节了抗氧化防御状态，从而增强了其抗癌潜力。
有关 N-亚硝基二乙胺（共 16 项）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠皮下注射 LD50：195 mg/kg
大鼠腹腔注射 LD50：216 mg/kg
大鼠静脉注射 LD50：280 mg/kg
大鼠口服 LD50：280 mg/kg
有关 N-亚硝基二乙胺（共 6 项）的更多非人类毒性值（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

[1]. Impact of Deuterium Substitution on the Pharmacokinetics of Pharmaceuticals. Ann Pharmacother. 2019 Feb;53(2):211-216.C

根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，N-亚硝基二乙胺可能致癌。
N-亚硝基二乙胺是一种清澈的微黄色液体，沸点为175-177℃。可以合理地预期它是一种致癌物。它被用作汽油和润滑油添加剂，以及塑料中的抗氧化剂和稳定剂。
N-亚硝基二乙胺是一种亚硝胺，它是N-乙基乙胺的氮原子上被亚硝基取代的产物。它具有诱变性、肝毒性和致癌性。
N-亚硝基二乙胺是一种合成的光敏性挥发性清澈黄色油状物，可溶于水、脂类和其他有机溶剂。它被用作汽油和润滑油添加剂、抗氧化剂以及工业材料的稳定剂。加热分解时，N-亚硝基二乙胺会释放出有毒的氮氧化物烟雾。 N-亚硝基二乙胺可能通过烷基化作用影响DNA完整性，并在实验研究中用于诱导肝脏肿瘤发生。它被认为很可能是一种人类致癌物。(NCI05)
一种具有烷基化、致癌和致突变特性的亚硝胺衍生物。

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作用机制
……研究表明，两种亚硝胺N-亚硝基二乙胺和4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮可与仓鼠肺中的尼古丁胆碱能受体结合。亚硝胺以及尼古丁与该受体的结合可刺激体外培养的人肺类癌细胞增殖。这些数据表明，吸烟者体内尼古丁和亚硝胺对尼古丁受体的慢性刺激是导致神经内分泌细胞增殖并最终发展为具有神经内分泌分化特征的肺肿瘤的分子机制之一。

C4H6D4N2O

106.16

106.104

1346603-41-5

N-Nitrosodiethylamine;55-18-5

5921

Yellow oil
Slightly yellow liquid

0.9±0.1 g/cm3

173.9±9.0 °C at 760 mmHg

59.0±18.7 °C

1.7±0.3 mmHg at 25°C

1.442

0.42

32.7

0

3

2

7

51.7

0

CCN(CC)N=O

WBNQDOYYEUMPFS-VEPVEJTGSA-N

InChI=1S/C4H10N2O/c1-3-6(4-2)5-7/h3-4H2,1-2H3/i1D2,3D2

N-ethyl-N-(1,1,2,2-tetradeuterioethyl)nitrous amide

DEN-d4; Diethylnitrosamine-d4; N-Nitrosodiethylamine-d4

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。