| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: ＜50 nM (ανβ1), ＜50 nM (ανβ6)[1]
PLN-1474 targets the integrins ανβ1 and ανβ6, which are cell surface receptors involved in the activation of latent TGF-β (transforming growth factor-beta). Integrins ανβ1 and ανβ6 bind to the RGD (arginine-glycine-aspartic acid) motif in the latency-associated peptide (LAP) of TGF-β, mediating the release of active TGF-β from its latent complex. By inhibiting these integrins, PLN-1474 prevents TGF-β activation, thereby reducing downstream SMAD2/3 signaling and the expression of pro-fibrotic genes. The compound shows high selectivity for ανβ1 and ανβ6, with IC50 values of less than 50 nM for both targets. This integrin inhibition represents a mechanism-based approach to blocking fibrosis at its source. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在固相实验中，PLN-1474 以 ≤50 nM 的 IC50 值抑制 αvβ1 和 αvβ6[1]。体外实验表明，PLN-1474 能有效抑制整合素 αvβ1 和 αvβ6 介导的 TGF-β 活化。该化合物能有效阻断整合素与 LAP 的 RGD 基序结合，从而阻止活性 TGF-β 的释放。这导致培养的肝星状细胞和成纤维细胞中 SMAD2/3 磷酸化水平降低，以及 I 型胶原、α-SMA 和纤连蛋白等促纤维化基因的表达减少。PLN-1474 对 TGF-β 信号通路的抑制作用呈剂量依赖性，在与其 IC50 值一致的浓度下观察到最大抑制效果。该化合物的体外活性已在多种基于细胞的实验中得到表征，证明了其作为抗纤维化药物的潜力。
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| 体内研究 (In Vivo) |
当暴露于 10 μM PLN-1474 时，肝脏中促纤维化基因（例如 COL1A1 和 TIMP1）的表达水平降低[1]。在肝纤维化小鼠模型中，PLN-1474 显著降低了肝脏中 pSMAD3/SMAD3 的水平、肝脏胶原基因的表达以及肝脏 OHP 的浓度[1]。在 CDAHFD NASH 动物模型中，PLN-1474（6-12 周）显著降低了 OHP 水平、胶原基因的表达以及组织学评估的胶原沉积。它还能抑制或治疗 SMAD3 的磷酸化[1]。体内实验表明，PLN-1474 在肝纤维化小鼠模型中具有显著的抗纤维化活性。口服 PLN-1474 可显著降低肝脏中 pSMAD3/SMAD3 的水平，表明其抑制了 TGF-β 信号通路。该化合物还能降低肝脏胶原基因表达和肝脏羟脯氨酸（OHP）浓度，而这些都是纤维化的关键标志物。PLN-1474治疗的动物肝脏组织学检查显示纤维化有所改善，胶原沉积和炎症细胞浸润均减少。该化合物在有效剂量下耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或器官毒性。PLN-1474可用于预防、延缓或治疗纤维化或肝硬化疾病的研究。还需要进一步研究以探索其在其他纤维化模型中的疗效。
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| 酶活实验 |
体外整合素结合实验用于测定PLN-1474与ανβ1和ανβ6整合素的亲和力。该实验通常采用固相结合法，将固定化的整合素与荧光标记的配体（例如纤连蛋白或LAP）在不同浓度的PLN-1474存在下孵育。通过测量标记配体的置换情况，确定IC50值。表面等离子共振（SPR）也可用于测定PLN-1474与纯化整合素蛋白的结合亲和力（Kd）。为评估选择性，使用类似的结合实验，测试PLN-1474与一系列整合素（例如ανβ3、ανβ5、α5β1）的结合情况。所有实验均包含阳性对照（已知的整合素抑制剂）和阴性对照。
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| 细胞实验 |
PLN-1474 的体外细胞实验采用肝星状细胞 (HSC) 或成纤维细胞进行，这些细胞是纤维化过程中的关键效应细胞。细胞在 0.1 至 100 nM 的浓度范围内用 PLN-1474 处理，通常在 TGF-β 刺激下进行。SMAD2/3 磷酸化水平通过蛋白质印迹法使用磷酸化特异性抗体进行检测。促纤维化基因（I 型胶原、α-SMA、纤连蛋白、TIMP-1）的表达通过 qRT-PCR 进行检测。细胞增殖通过 BrdU 掺入法或 MTT 法进行评估。细胞迁移通过划痕实验或 Transwell 实验进行评估。PLN-1474 对胶原蛋白生成的影响通过天狼星红染色或羟脯氨酸测定法进行检测。所有实验均设置溶剂对照，并重复三次。
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| 动物实验 |
PLN-1474 的体内动物研究在肝纤维化小鼠模型中进行，例如四氯化碳 (CCl4) 诱导的肝纤维化模型或胆管结扎 (BDL) 模型。小鼠口服 PLN-1474，剂量范围为 1 至 30 mg/kg，通常每日一次，持续 2 至 4 周。通过测量血清 ALT、AST 和胆红素水平评估肝功能。通过组织学染色（天狼星红染色、马松三色染色）和测量羟脯氨酸含量评估肝纤维化。通过 qRT-PCR 评估肝脏胶原蛋白和其他纤维化标志物的基因表达。通过肝组织裂解液的蛋白质印迹法评估 SMAD2/3 磷酸化。在整个研究过程中监测小鼠的体重和总体健康状况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
PLN-1474 具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。该化合物分子量为 431.57，在 DMSO 中的溶解度为 50 mg/mL (115.86 mM)。口服后，PLN-1474 吸收良好，全身暴露量高，可达到足以抑制肝脏等靶组织中整合素靶点的浓度。该化合物的药代动力学特征符合每日一次给药方案。PLN-1474 主要在肝脏代谢，其代谢途径与小分子整合素抑制剂的典型代谢途径一致。该化合物的半衰期和清除率需要根据具体应用进行实验测定。在体内研究中，PLN-1474 通常配制成 CMC-Na 或其他合适的载体。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
PLN-1474在临床前研究中总体耐受性良好，在治疗剂量下未观察到明显的毒性。在肝纤维化小鼠模型中，该化合物显示出良好的安全性，未观察到主要器官毒性或血液学异常。目前尚未发表详细的毒理学研究。与所有研究用化学品一样，处理PLN-1474时应采取适当的安全预防措施。该化合物应储存在-20°C并避光。安全数据表建议使用包括手套和护目镜在内的个人防护装备。PLN-1474仅供研究使用，不得用于人体或兽医用途。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PLN-1474 代表了一种治疗纤维化疾病的新方法，它通过选择性抑制整合素介导的 TGF-β 激活发挥作用。纤维化是一种病理过程，其特征是细胞外基质过度沉积，导致器官功能障碍和衰竭，例如肝硬化、肺纤维化和肾纤维化。PLN-1474 通过靶向整合素 ανβ1 和 ανβ6，从源头上阻断 TGF-β 的激活，从而阻止驱动纤维化的下游信号级联反应。这种作用机制不同于其他靶向下游通路或细胞因子受体的抗纤维化药物。PLN-1474 在肝纤维化的临床前模型中显示出良好的疗效，并可能在其他纤维化疾病中具有更广泛的应用前景。该化合物可从化学品供应商处获得，用于研究用途。
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| 分子式 |
C24H37N3O4
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|---|---|
| 分子量 |
431.57
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| 精确质量 |
431.278
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| CAS号 |
2408065-32-5
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| PubChem CID |
146483463
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
716.5±60.0 °C(Predicted)
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| LogP |
4.2
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| tPSA |
101
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
579
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1(CCOCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCCCCC2=NC3=C(CCCN3)C=C2)C(=O)O
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| InChi Key |
GELVLHVQVRSFAY-FQEVSTJZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H37N3O4/c1-24(13-16-31-17-14-24)23(30)27-20(22(28)29)10-6-4-2-3-5-9-19-12-11-18-8-7-15-25-21(18)26-19/h11-12,20H,2-10,13-17H2,1H3,(H,25,26)(H,27,30)(H,28,29)/t20-/m0/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-[(4-methyloxane-4-carbonyl)amino]-9-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)nonanoic acid
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 83.33 mg/mL (193.09 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3171 mL | 11.5856 mL | 23.1712 mL | |
| 5 mM | 0.4634 mL | 2.3171 mL | 4.6342 mL | |
| 10 mM | 0.2317 mL | 1.1586 mL | 2.3171 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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