| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 靶点 |
Tri-GalNAc(OAc)₃ targets the Asialoglycoprotein Receptor (ASGPR). ASGPR is an endocytic receptor highly expressed on hepatocytes that specifically recognizes and binds glycoproteins with terminal galactose or N-acetylgalactosamine residues. The trivalent structure of Tri-GalNAc enables multivalent binding to ASGPR, achieving high-affinity targeting.
Tri-GalNAc(OAc)3 TFA targets the asialoglycoprotein receptor (ASGPR), a C-type lectin receptor predominantly expressed on the sinusoidal surface of hepatocytes. ASGPR mediates the endocytosis of desialylated glycoproteins bearing terminal GalNAc residues. The tri-antennary GalNAc structure exhibits nanomolar affinity for ASGPR due to cooperative binding from its three carbohydrate recognition domains. This receptor is internalized via clathrin-mediated endocytosis, enabling the efficient delivery of conjugated therapeutic payloads into liver cells. ASGPR is considered an ideal target for liver-directed therapies because of its high expression level (approximately 500,000 receptors per hepatocyte), restricted expression to the liver, and rapid recycling capacity. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
蛋白质降解活性：作为 LYTAC 的配体成分，Tri-GalNAc 可显著降低靶蛋白（例如 EGFR、HER2）的水平，并抑制下游信号通路，例如 EGFR 介导的 Akt 和 MAPK 信号通路。
- 抗肿瘤活性：在肝癌细胞模型中，基于 Tri-GalNAc 的 LYTAC 可降解致癌膜蛋白并抑制肿瘤细胞增殖。 Tri-GalNAc(OAc)3 TFA 作为一种靶向配体而非治疗剂本身，在传统的基于细胞的检测中不具有直接的药理活性。然而，其生物活性可通过 ASGPR 结合亲和力和受体介导的摄取效率进行间接评估。表面等离子共振 (SPR) 研究表明，三触角 GalNAc 簇与 ASGPR 的结合解离常数 (Kd) 处于低纳摩尔范围（约 2-5 nM），比单触角 GalNAc 缀合物提高了 50 至 100 倍。该化合物在浓度高达 100 μM 时，对肝细胞系未显示出固有细胞毒性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，Tri-GalNAc(OAc)3 TFA 可作为递送载体，实现偶联寡核苷酸疗法的肝脏特异性生物分布。皮下或静脉注射后，GalNAc 偶联物通过 ASGPR 介导的摄取优先在肝脏中积累，在啮齿动物模型中，肝肾比超过 10:1。该化合物通过减少非肝脏组织中的脱靶积累，显著提高了 RNAi 药物的治疗指数。在非人灵长类动物研究中，GalNAc-siRNA 偶联物在低至 1-3 mg/kg 的剂量下，即可在肝脏中实现超过 80% 的靶基因敲低，且单次给药后活性可持续长达三个月。
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| 酶活实验 |
通常使用放射性标记的唾液酸糖蛋白（ASOR）或荧光标记的GalNAc探针进行竞争性结合实验来评估ASGPR的结合亲和力。在该实验中，将不同浓度的Tri-GalNAc(OAc)3 TFA与表达ASGPR的细胞膜制备物或纯化的重组ASGPR孵育。孵育后，通过过滤或离心分离结合的和游离的配体，并测量放射性或荧光强度。抑制常数（Ki）由竞争曲线计算得出。也可以采用表面等离子共振（SPR）技术，将ASGPR固定在传感器芯片上，并将GalNAc配体流过芯片表面，以测量实时结合动力学（kon和koff）。
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| 细胞实验 |
蛋白质降解实验：将肝癌细胞接种并用 Tri-GalNAc 偶联的 LYTAC 化合物处理。通过蛋白质印迹法评估靶蛋白（例如 EGFR、HER2）的降解情况。
- 细胞增殖抑制实验：在肝癌细胞模型中，用 Tri-GalNAc-LYTAC 处理细胞，并使用 MTT 或 CCK-8 实验评估细胞活力的变化。 使用表达 ASGPR 的肝细胞系（例如 HepG2）或原代人肝细胞评估 Tri-GalNAc(OAc)3 TFA 偶联有效载荷的细胞摄取。将细胞与荧光标记的 GalNAc 偶联物在 37°C 下孵育 1-4 小时。通过流式细胞术或荧光显微镜定量摄取。进行与过量游离 GalNAc 或 ASOR 的竞争实验，以确认 ASGPR 特异性摄取。内吞途径抑制剂（例如，氯丙嗪用于抑制网格蛋白介导的内吞作用，菲利平用于抑制小窝介导的摄取）可用于确定内化机制。由于GalNAc部分的乙酰化状态会改变疏水性和膜通透性，因此会显著影响细胞摄取动力学。 |
| 动物实验 |
在动物研究中，将Tri-GalNAc(OAc)3 TFA偶联的寡核苷酸以0.3至10 mg/kg的剂量，通过皮下或静脉注射给药给啮齿动物（通常为C57BL/6小鼠）。在不同时间点（给药后1小时至90天）采集肝组织和血浆样本。采用杂交ELISA或LC-MS/MS定量分析肝脏、肾脏、脾脏、心脏和肺组织中的寡核苷酸有效载荷，以评估其生物分布。通过qRT-PCR或Western blot检测肝脏匀浆中靶基因的敲低情况。药效学终点包括靶蛋白水平及其下游生物标志物的降低。进行非人灵长类动物研究以确定具有临床意义的剂量-反应关系。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
作为一种合成碳水化合物缀合物，Tri-GalNAc(OAc)3 TFA 具有良好的药代动力学特性，这主要取决于其缀合的治疗有效载荷。GalNAc 部分本身在啮齿动物体内循环清除迅速，半衰期小于 30 分钟，主要通过肝脏摄取。该化合物的血浆蛋白结合率极低（<20%），且在肝外组织的分布有限。对于 GalNAc-siRNA 缀合物，其在人体内的血浆半衰期为 2-8 小时，给药后 2-4 小时内达到肝脏峰值浓度。缩醛保护的 (OAc) 形式旨在增强膜渗透性，并在被细胞摄取后被细胞内酯酶脱乙酰化，从而将活性 GalNAc 配体捕获在肝细胞内。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
三氟乙酸半乳糖苷酶（Tri-GalNAc(OAc)3 TFA）的毒理学研究通常是作为完整的半乳糖苷酶偶联治疗药物安全性评估的一部分进行的，而不是作为独立实体进行研究。在啮齿动物和非人灵长类动物的重复给药毒理学研究中，半乳糖苷酶偶联物在治疗剂量下通常耐受性良好。未观察到不良反应剂量（NOAEL）通常在临床治疗剂量的10至30倍以上时确定。高剂量下的常见不良反应包括轻度至中度注射部位反应、肝酶（ALT/AST）短暂升高以及偶见的肝细胞空泡化。半乳糖苷酶配体本身不被认为具有免疫原性，并且在临床前研究中未观察到明显的补体激活或细胞因子释放。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
选择性蛋白降解平台为治疗药物开发和生物学研究开辟了新的机遇。首批溶酶体靶向嵌合体（LYTACs）通过将靶蛋白与阳离子非依赖性甘露糖-6-磷酸受体（CI-M6PR）连接，促进细胞外蛋白和膜蛋白的降解。本研究开发了新型LYTACs，该类LYTACs能够与肝脏特异性溶酶体靶向受体——去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，从而以细胞类型特异性的方式降解细胞外蛋白。我们将结合剂偶联到能够结合ASGPR的三触角N-乙酰半乳糖胺（tri-GalNAc）基序上，从而驱动蛋白表达下调。与单独使用抗体抑制相比，GalNAc-LYTAC对表皮生长因子受体（EGFR）的降解能够减弱EGFR信号传导。此外，我们证实，由3.4 kDa肽结合剂与三聚GalNAc配体连接而成的LYTAC能够降解整合素并抑制癌细胞增殖。在抗体支架上使用单个三聚GalNAc配体进行位点特异性偶联，可改善GalNAc-LYTAC在体内的药代动力学特性。因此，GalNAc-LYTAC代表了一种有前景的细胞类型特异性蛋白降解方法。
三聚GalNAc(OAc)3 TFA是肝脏靶向寡核苷酸疗法的关键使能技术。GalNAc偶联平台已通过多种FDA批准的药物（包括inclisiran（PCSK9 siRNA）、lumasiran（PH1 siRNA）和givosiran（ALAS1 siRNA））进行了临床验证。通过构效关系研究优化了三分支结构，以在保持合成可及性的同时，实现对ASGPR的最大亲和力。乙酰化（OAc）前药策略可提高口服生物利用度和细胞穿透性，而三氟乙酸盐形式则便于操作和制剂化。该化合物是现代RNA疗法的基石，证明受体介导的递送可在肝脏中实现强效且持久的靶向敲低，且给药间隔可延长至每3-6个月一次。 |
| 分子式 |
C81H129F3N10O38
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|---|---|
| 分子量 |
1907.93
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| 精确质量 |
1906.842
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| 元素分析 |
C, 50.99; H, 6.82; F, 2.99; N, 7.34; O, 31.86
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| CAS号 |
1159408-65-7
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| 相关CAS号 |
1159408-64-6
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| PubChem CID |
162394061
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| 外观&性状 |
White to off-white ointment
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| tPSA |
645
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| 氢键供体(HBD)数目 |
11
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| 氢键受体(HBA)数目 |
42
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| 可旋转键数目(RBC) |
69
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| 重原子数目 |
132
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| 分子复杂度/Complexity |
3220
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| 定义原子立体中心数目 |
15
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| SMILES |
CC(=O)N[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@H](O[C@H]1OCCCCC(=O)NCCCNC(=O)CCOCC(COCCC(=O)NCCCNC(=O)CCCCO[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@H]([C@H](O2)COC(=O)C)OC(=O)C)OC(=O)C)NC(=O)C)(COCCC(=O)NCCCNC(=O)CCCCO[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@H]([C@H](O3)COC(=O)C)OC(=O)C)OC(=O)C)NC(=O)C)N)COC(=O)C)OC(=O)C)OC(=O)C.C(=O)(C(F)(F)F)O
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| InChi Key |
ZQQFLUVDYMPTBZ-QBHSIBJISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C79H128N10O36.C2HF3O2/c1-46(90)87-67-73(120-55(10)99)70(117-52(7)96)58(40-114-49(4)93)123-76(67)111-34-16-13-22-61(102)81-28-19-31-84-64(105)25-37-108-43-79(80,44-109-38-26-65(106)85-32-20-29-82-62(103)23-14-17-35-112-77-68(88-47(2)91)74(121-56(11)100)71(118-53(8)97)59(124-77)41-115-50(5)94)45-110-39-27-66(107)86-33-21-30-83-63(104)24-15-18-36-113-78-69(89-48(3)92)75(122-57(12)101)72(119-54(9)98)60(125-78)42-116-51(6)95;3-2(4,5)1(6)7/h58-60,67-78H,13-45,80H2,1-12H3,(H,81,102)(H,82,103)(H,83,104)(H,84,105)(H,85,106)(H,86,107)(H,87,90)(H,88,91)(H,89,92);(H,6,7)/t58-,59-,60-,67-,68-,69-,70+,71+,72+,73-,74-,75-,76-,77-,78-;/m1./s1
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| 化学名 |
[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-6-[5-[3-[3-[3-[3-[3-[5-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-diacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxypentanoylamino]propylamino]-3-oxopropoxy]-2-[[3-[3-[5-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4,5-diacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxypentanoylamino]propylamino]-3-oxopropoxy]methyl]-2-aminopropoxy]propanoylamino]propylamino]-5-oxopentoxy]-3,4-diacetyloxyoxan-2-yl]methyl acetate;2,2,2-trifluoroacetic acid
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| 别名 |
Tri-GalNAc(OAc)3 TFA; 1159408-65-7; Tri-GalNAc(OAc)3 (TFA); orb2279003
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.5241 mL | 2.6206 mL | 5.2413 mL | |
| 5 mM | 0.1048 mL | 0.5241 mL | 1.0483 mL | |
| 10 mM | 0.0524 mL | 0.2621 mL | 0.5241 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Mal-C2-amide-C10-tri-GalNAc
Ctx-L3
Atz-L5
GalNac-siRNA negative control (21nt)
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