Triglycidyl isocyanurate (TGIC; Teroxirone)   中文名称: 异氰尿酸三缩水甘油酯

Triglycidyl isocyanurate (0–30 μM; 48 hours) suppresses the growth of human non-small-cell lung cancer spheroids in culture and causes the tumorspheres of A549, H460, and H1299 cells to gradually shrink[1]. Triglycidyl isocyanurate (0-30 μM; 48 hours) decreases the expression of Akt1/2/3 and phosphorylated Aktser473/474/472 of A549, H460, and H1299 tumorspheres; however, only A549 and H460 tumorspheres exhibit evident PARP and procaspase-3 cleavage along with the emergent active caspase-3 fragment[1]. Isocyanurate triglycidyl

Triglycidyl isocyanurate（0–30 μM；48 小时）可抑制培养中的人非小细胞肺癌球体的生长，并导致 A549、H460 和 H1299 细胞的肿瘤球逐渐缩小[1]。异氰脲酸三缩水甘油酯（0-30 μM；48 小时）可降低 A549、H460 和 H1299 肿瘤球的 Akt1/2/3 和磷酸化 Aktser473/474/472 的表达；然而，只有 A549 和 H460 肿瘤球表现出明显的 PARP 和 procaspase-3 裂解以及出现的活性 caspase-3 片段[1]。异氰脲酸酯三缩水甘油酯

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用Teroxirone（5, 10, 30 µM，处理48小时）处理可剂量依赖性地减小源自人非小细胞肺癌细胞系H460、A549（野生型p53）和H1299（p53缺失）的多细胞肿瘤球在悬浮培养中的大小和形成。[1]
在软琼脂克隆形成实验中，Teroxirone（10, 30, 50 µM）显著减少了由A549、H460和H1299细胞肿瘤球在培养30天后形成的克隆数。将克隆数减少至对照50%以下所需的浓度在30至50 µM之间。[1]
对经Teroxirone（5, 10, 30 µM，48小时）处理的肿瘤球蛋白裂解物进行蛋白质印迹分析显示，在H460和A549球体中，干细胞标志物Nanog、ALDH1A1和CD44的表达呈剂量依赖性降低。在H1299球体中观察到Nanog的类似降低。[1]
Teroxirone处理（5, 10, 30 µM，48小时）诱导了H460和A549肿瘤球（野生型p53）中PARP和procaspase-3的切割以及活性caspase-3片段的出现，同时p53蛋白水平呈剂量依赖性增加。这些凋亡标志物在p53缺失的H1299肿瘤球中未检测到。[1]
Teroxirone抑制了所有三种细胞系肿瘤球中总Akt1/2/3和磷酸化Akt（Ser473/472/474）的表达。[1]
BrdU掺入实验显示，Teroxirone（5, 10, 30 µM，48小时）剂量依赖性地降低了H460、A549和H1299细胞肿瘤球中的DNA合成/增殖。[1]
TUNEL实验证实，Teroxirone（5, 30 µM，48小时）特异性诱导了H460和A549细胞（野生型p53）肿瘤球的凋亡性细胞死亡，表现为TUNEL荧光增加。在p53缺失的H1299肿瘤球中未观察到显著的TUNEL信号。[1]
Teroxirone 以剂量依赖的方式抑制人肝细胞癌（HCC）细胞系的生长。处理48小时后，对Huh7细胞（突变型p53）的IC50约为5 µM。在测试浓度范围（2-20 µM）内，未观察到对HepG2（野生型p53）、Hep3B（p53缺失）HCC细胞或正常肝细胞LO2的显著生长抑制。[2]
Teroxirone 特异性地诱导Huh7细胞凋亡，表现为亚G1期细胞比例增加和Annexin V-FITC/PI染色阳性。在10 µM浓度下，可诱导6%的早期凋亡和32%的晚期凋亡。[2]
蛋白质印迹分析显示，用 Teroxirone（2-10 µM，48小时）处理Huh7细胞，导致caspase-8、-6、-3和PARP的切割/激活，并增加Fas和FADD的水平。未观察到内源性途径标志物（如Bcl-2和procaspase-9）的变化。[2]
在亚凋亡浓度（0.5-2 µM）下，Teroxirone 在transwell实验中显著抑制Huh7细胞的迁移和侵袭能力。它也在划痕实验中抑制伤口愈合。[2]
明胶酶谱法和蛋白质印迹表明，Teroxirone（0.5-2 µM）降低了Huh7细胞中基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9以及血管内皮生长因子（VEGF）的分泌和活性。[2]
用caspase-3抑制剂z-DEVD-FMK（20 µM）预处理，可逆转 Teroxirone 的细胞毒性作用，恢复细胞活力，并消除 Teroxirone 诱导的caspases和PARP切割。[2]

皮下注射，异氰尿酸替缩水甘油酯（1.8和3.6 mg/kg；每2-3天一次，共7次；30天）抑制异种移植瘤的形成，对裸鼠体重没有影响[2 ]。

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在使用接种了Huh7细胞的裸鼠皮下异种移植模型中，给予 Teroxirone（1.8和3.6 mg/kg，皮下注射，每2-3天一次，共7剂）与PBS对照组相比，显著抑制了肿瘤生长。[2]
Teroxirone 治疗组的肿瘤重量减轻。在治疗小鼠中未观察到显著的体重下降。[2]
对来自 Teroxirone 治疗小鼠的切除肿瘤进行组织学检查（H&E染色），显示出凋亡特征，如细胞质浓缩和核固缩。[2]
TUNEL检测证实 Teroxirone 治疗小鼠的肿瘤中凋亡增加。免疫组织化学显示，增殖标志物PCNA水平降低，并表明治疗肿瘤中外源性途径标志物Fas和FADD被激活。[2]

细胞活力测定[1]
细胞类型： A549、H460 和 H1299 细胞
测试浓度： 0 μM； 5μM； 10μM； 30 μM
孵育时间：48小时
实验结果：在软琼脂中抑制肿瘤细胞生长。

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蛋白质印迹分析[1]
细胞类型： A549、H460 和 H1299 细胞
测试浓度： 0 μM； 5μM； 10μM； 30 μM
孵育时间： 48 小时
实验结果： 抑制 akt1/2/3 表达和 p-aktser473/474/472 表达A549、H460 和 H1299 肿瘤球

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肿瘤球富集与培养： 将人肺腺癌细胞（H460, A549, H1299）在补充了N-2 Plus Media Supplement、B-27 Supplement、20 ng/mL EGF和10 ng/mL bFGF的无血清DMEM-F12培养基中，于超低附着板中培养以形成和维持悬浮球体。通过机械解离和重新铺板来扩增球体。[1]
软琼脂克隆形成实验： 将肿瘤球（预形成8天至直径>50 µm）用不同浓度的Teroxirone处理48小时。随后，将处理过的球体在软琼脂（0.5%琼脂糖顶层，0.3%琼脂底层）中培养30天。用0.002%结晶紫染色，计数含有超过50个细胞的克隆为阳性。[1]
蛋白质印迹分析： 收集经Teroxirone（5, 10, 30 µM，48小时）处理的肿瘤球（由1x10^6细胞/孔形成）并进行裂解。测定蛋白浓度，等量蛋白经SDS-PAGE分离，转印至硝酸纤维素膜，并用特异性一抗（如anti-p53、anti-PARP、anti-caspase-3、anti-Akt、anti-p-Akt、anti-Nanog、anti-CD44、anti-ALDH1A1、anti-GAPDH）进行检测。膜与HRP标记的二抗孵育，并使用增强化学发光法显影。[1]
BrdU掺入实验： 用Teroxirone处理48小时的肿瘤球与10 µM BrdU孵育1小时。用甘氨酸/乙醇固定液固定细胞，与抗BrdU抗体孵育，随后与Alexa Fluor 488标记的二抗孵育。使用荧光显微镜和图像分析软件观察并定量荧光。[1]
TUNEL实验： 用Teroxirone处理48小时的肿瘤球进行TUNEL染色以检测凋亡性DNA片段化。在荧光显微镜下观察染色玻片，并使用图像分析软件定量TUNEL阳性信号。[1]
细胞活力测定（MTT法）： 将细胞（Huh7， HepG2， Hep3B， LO2）以每孔3x10³个细胞的密度接种于96孔板。贴壁后，用含2%血清的培养基中不同浓度的 Teroxirone 处理细胞48小时。使用MTT法评估细胞活力。加入MTT溶液（0.5 mg/mL）孵育3小时。形成的甲瓒晶体用DMSO溶解，在570 nm波长下测量吸光度。计算IC50值。[2]
流式细胞术分析凋亡： 对于细胞周期分析，处理后的细胞用70%乙醇固定，用RNase A和碘化丙啶（PI）处理，然后通过流式细胞术分析以确定亚G1期（凋亡）细胞比例。对于Annexin V/PI染色，胰酶消化后的细胞重悬于结合缓冲液中，与Annexin V-FITC和PI孵育，然后进行流式细胞术分析以区分早期和晚期凋亡细胞。[2]
蛋白质印迹分析： 细胞（每孔2x10⁶个）用 Teroxirone 处理48小时后裂解，蛋白质通过SDS-PAGE分离。转移到硝酸纤维素膜后，用含凋亡相关蛋白（如caspases， PARP， Fas， FADD， Bcl-2， p53）的一抗和相应的HRP标记的二抗进行孵育。使用ECL检测系统显色。[2]
迁移和侵袭实验： 对于迁移实验，将1x10⁴个Huh7细胞悬浮于无血清培养基中，加入transwell小室（8.0 µm孔径膜）的上室。下室加入含15%胎牛血清的培养基作为趋化剂。细胞用 Teroxirone 或DMSO处理48小时。上室未迁移的细胞被擦除，迁移到下室的细胞用结晶紫染色并计数。对于侵袭实验，在接种细胞前，先用Matrigel包被transwell膜，然后进行相同步骤。[2]
划痕愈合实验： 将Huh7细胞接种于12孔板中，形成融合单层。用移液器尖端划出一道划痕。清洗后，细胞与 Teroxirone 或DMSO一起孵育。在0、24和48小时在显微镜下监测伤口闭合情况，并使用图像分析软件测量划痕边缘之间的距离。[2]
明胶酶谱法： 细胞在含1%胎牛血清的培养基中培养并用 Teroxirone 处理。48小时后，收集条件培养基，浓缩，并在含明胶的SDS-聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳。凝胶冲洗后，在显影缓冲液中孵育过夜，然后用考马斯亮蓝染色，以显示对应MMP-2和MMP-9活性的透明条带。[2]

动物/疾病模型：将Huh7细胞皮下注射到雌性nu/nu（裸鼠）背部[2]
剂量：1.8 mg/kg和3.6 mg/kg
给药途径：皮下注射；每2-3天一次，共7次；持续30天
实验结果：抑制异种移植瘤的生长。

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在雌性裸鼠（3-4周龄）中建立皮下异种移植瘤模型。将悬浮于PBS和Matrigel 1:1混合物中的Huh7细胞（1×10⁶）注射到背部。当肿瘤体积达到50-100 mm³（接种后约7天）时，将小鼠随机分组。将Teroxirone溶解后，以1.8和3.6 mg/kg体重的剂量皮下注射。对照组注射等体积的PBS。每2-3天给药一次，共给药7次。定期测量肿瘤大小并计算肿瘤体积。末次注射后10天处死小鼠。切除肿瘤，称重，并进行组织学和免疫组织化学分析（H&E染色、TUNEL染色、PCNA染色、Fas染色、FADD染色）。[2]

吸收、分布和排泄
在小鼠口服（灌胃）研究中，至少17%的给药剂量在24小时内被吸收，血液分析表明，水溶液中三缩水甘油异氰尿酸酯的吸收率是芝麻油中三缩水甘油异氰尿酸酯的两倍。三缩水甘油异氰尿酸酯分布于肝脏、胃和睾丸（仅研究了这三种组织）。
目前仅有的人体数据来自α-三缩水甘油异氰尿酸酯（静脉给药）的临床试验，结果表明α-三缩水甘油异氰尿酸酯的全身清除率为5.7 L/min。 24 小时内，尿液中回收的未代谢药物不足给药剂量的 1%。
在兔的口服（灌胃）和静脉注射 [14C]α-三缩水甘油异氰尿酸酯的研究中，24 小时内尿液中回收的放射性分别约为 30% 和 60-70%。

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代谢/代谢物
在小鼠的口服（灌胃）研究中，血浆分析表明，三缩水甘油异氰尿酸酯通过水解代谢为二醇二环氧化物、双二醇环氧化物和完全水解的三二醇，给药 8 小时后未检测到游离的三缩水甘油异氰尿酸酯。
在体外研究中，在小鼠肝脏制备物中观察到三缩水甘油异氰尿酸酯在环氧化物水解酶的作用下快速水解。在大鼠肝脏制备物中也观察到水解，但在大鼠肺制备物中未观察到。以异氰尿酸三缩水甘油酯为底物，在两例肾脏捐献者的人肝组织中测得的微粒体环氧化物水解酶活性高于大鼠肝脏中的活性。
……TGIC 的代谢涉及环氧基团的水解，生成三二醇衍生物，该过程由肝脏环氧化物水解酶而非肺部环氧化物水解酶促进。环氧基团的非酶促水解发生在低 pH 值条件下。TGIC 代谢的其他机制尚未得到研究。TGIC 和/或其代谢物主要通过尿液排泄。尚未鉴定出TGIC的尿代谢物。

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生物半衰期
在……对兔子进行的[(14)C]α-三缩水甘油异氰尿酸酯静脉注射研究中，……血液中三缩水甘油异氰尿酸酯的半衰期<5分钟。
目前唯一可用的人体数据来自α-三缩水甘油异氰尿酸酯（静脉给药）的临床试验，这些试验表明α-三缩水甘油异氰尿酸酯在血液中的平均半衰期约为1分钟……。

毒性概述
鉴定和用途：三缩水甘油异氰尿酸酯 (TGT) 为白色固体。TGT 可用作聚合物合成中的交联剂、塑料、橡胶和粘合剂的添加剂、聚酯粉末涂料的固化剂、电子设备的保护涂层以及面涂油墨和耐焊油墨。人体研究：已报道的人体健康影响包括接触性皮炎和呼吸道过敏。它还可能导致严重的眼损伤。TGT 在浓度高达 2500 ng/mL 时未诱导人淋巴细胞染色体畸变。在 5000 ng/mL 和 10000 ng/mL 这两个较高浓度下，分别仅报告了一例畸变。在 α-TGT 作为抗肿瘤药物的临床开发过程中进行了人体试验。在这些研究中，α-TGT以高达900 mg/kg体重的剂量，采用多种给药方案，经静脉注射给予癌症患者。毒性反应包括骨髓抑制、恶心和呕吐，以及罕见的高剂量（>600 mg/kg体重）脱发和白细胞减少症。由于其在注射部位具有严重的局部毒性（血栓性静脉炎），α-TGT未被开发为抗肿瘤药物。动物研究：急性动物毒性研究表明，TGT经口服和吸入途径具有毒性，但急性皮肤毒性较低。TGT可引起严重的眼刺激。它是一种皮肤致敏剂，但并非皮肤刺激剂。短期重复给药研究显示，TGT可造成肾脏、肺部、胃/十二指肠和精子细胞损伤。在一项针对大鼠进行的亚慢性毒性/生育力研究中，当饲料中TGT浓度高达100 ppm时，仅观察到精子数量呈剂量依赖性减少这一效应。该化学物质在一系列体外遗传毒性研究（细菌和哺乳动物细胞的基因突变、非计划DNA合成、姐妹染色单体交换和染色体畸变试验）中均显示出阳性结果。在体内，也观察到TGT对体细胞（骨髓细胞）和睾丸生殖细胞具有遗传毒性作用。遗传毒性研究表明，吸入TGT会导致小鼠精原细胞的细胞毒性和染色体畸变。一项为期 13 周的大鼠膳食研究表明，该药物对雄性生育能力无影响。

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毒性数据
LC50（大鼠）> 650 mg/m3/4h

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非人类毒性值
LD50 大鼠口服 188-715 mg/kg 体重
LD50 大鼠皮肤 >2000 mg/kg 体重

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该研究报告称，在动物异种移植模型中，以 1.8 和 3.6 mg/kg 的剂量给予Teroxirone并未导致小鼠体重显著下降，表明在这些剂量和给药方案下没有明显的全身毒性。[2]

[1]. Teroxirone motivates apoptotic death in tumorspheres of human lung cancer cells. Chem Biol Interact. 2018 Aug 1;291:137-143.

[2]. Teroxirone suppresses growth and motility of human hepatocellular carcinoma cells.Biomed Pharmacother. 2018 Mar;99:997-1008.

三(2,3-环氧丙基)异氰尿酸酯是一种白色结晶固体。(NTP, 1992)
特罗昔酮是一种具有抗肿瘤活性的三嗪三环氧化物。特罗昔酮可烷基化并交联DNA，从而抑制DNA复制。(NCI04)

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特罗昔酮 (1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮-1,3,5-三-(环氧甲基)) 是一种合成的三环氧化物衍生物，已被研究作为抗癌药物。[1]
研究表明，特罗昔酮 能有效靶向从非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中富集的肿瘤球状癌干细胞(CSC)。其抑制CSC增殖的功效是通过诱导表达野生型p53的细胞发生p53依赖性凋亡来实现的。 [1]
Teroxirone还能降低关键干细胞标志物（Nanog、ALDH1A1、CD44）的表达，并抑制肿瘤球中的Akt信号通路。[1]
结果表明，Teroxirone有望通过激活肿瘤抑制因子p53来根除耐药性肺癌干细胞。[1]
Teroxirone（1,3,5-三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮-1,3,5-三-(环氧乙烷甲基)）是一种小分子量三环氧化物衍生物。其作用机制被认为是与癌细胞核蛋白结合，造成无法修复的DNA损伤，这与直接与DNA相互作用的铂类药物截然不同。[2]
该研究表明，Teroxirone主要通过激活外源性凋亡通路（Fas/FADD/caspase-8/-6/-3）发挥抗肿瘤作用，对抗表达突变型p53的肝癌细胞（Huh7），并通过抑制MMP-2、MMP-9和VEGF来抑制转移潜能。[2]
它对表达突变型p53的肝癌细胞（Huh7）具有选择性细胞毒性，但对表达野生型p53的细胞（HepG2）或p53缺失的细胞（Hep3B）以及正常肝细胞均无毒性。[2]
该研究提示Teroxirone可能是一种治疗肝细胞癌的潜在药物，尤其适用于治疗肿瘤。携带 p53 突变的细胞通常对传统化疗耐药。[2]

C12H15N3O6

297.26

297.096

2451-62-9

28825-96-9

17142

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

501.1±15.0 °C at 760 mmHg

95-98°C

256.9±20.4 °C

0.0±1.3 mmHg at 25°C

1.635

-2.77

103.59

0

6

6

21

416

0

OUPZKGBUJRBPGC-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C12H15N3O6/c16-10-13(1-7-4-19-7)11(17)15(3-9-6-21-9)12(18)14(10)2-8-5-20-8/h7-9H,1-6H2

1,3,5-tris(oxiran-2-ylmethyl)-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : 50 mg/mL (168.20 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。