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AMG-Tie2-1

别名: AMG-Tie2-1 4-甲基-3-[[3-[2-(甲基氨基)-4-嘧啶基]-2-吡啶基]氧基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺
目录号: V2156 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
AMG-Tie2-1 是一种内膜内皮细胞激酶 2 (Tie2) 抑制剂（阻滞剂/拮抗剂），IC50 为 1 nM。
AMG-Tie2-1 CAS号: 870223-96-4
产品类别: VEGFR
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
AMG-Tie2-1 是一种内膜内皮细胞激酶 2 (Tie2) 抑制剂（阻滞剂/拮抗剂），IC50 为 1 nM。 AMG-Tie2-1 是一种 VEGFR2 抑制剂（拮抗剂），IC50 为 3 nM。
生物活性&实验参考方法
靶点
Human Tyrosine Kinase with Immunoglobulin and EGF Homology Domains 2 (Tie-2) (IC50 = 0.9 nM, determined by kinase activity assay; Ki = 0.3 nM, determined by SPR binding assay) [1]
- Off-target kinases (VEGFR2: IC50 = 1200 nM; PDGFRβ: IC50 = 1500 nM; FGFR1: IC50 = 1800 nM; EGFR: IC50 = 2000 nM) (>1300-fold selectivity for Tie-2 over VEGFR2) [1]
体外研究 (In Vitro)
AMG-Tie2-1（化合物 15）抑制人内皮细胞 (EA.hy926) 中 Tie-2 的磷酸化。
强效高选择性Tie-2抑制：AMG-Tie2-1竞争性抑制重组人Tie-2激酶活性，IC50 = 0.9 nM，与Tie-2结合Ki = 0.3 nM，对VEGFR2的选择性>1300倍，对其他测试激酶选择性>1600倍[1]
- 阻断Tie-2介导的内皮细胞信号通路：50 nM AMG-Tie2-1使人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中血管生成素-1（Ang-1）诱导的Tie-2磷酸化（Tyr992）降低约90%，Akt磷酸化（Ser473）降低约75%（western blot）[1]
- 抑制内皮细胞增殖和迁移：20 nM AMG-Tie2-1使Ang-1诱导的HUVEC增殖减少约65%（MTT法）；30 nM抑制HUVEC迁移约70%（划痕实验）[1]
- 抑制毛细血管管形成：50 nM AMG-Tie2-1使基质胶诱导的HUVEC管形成减少约80%（总管长量化）[1]
- 细胞毒性低：HUVECs和正常人成纤维细胞中CC50 > 10 μM（细胞存活率>90%）[1]
体内研究 (In Vivo)
裸鼠A549肺癌异种移植模型的抗肿瘤活性：口服AMG-Tie2-1（30、60 mg/kg/天，持续21天），剂量依赖性抑制肿瘤生长约55%和80%[1]
- 降低肿瘤微血管密度：60 mg/kg/天剂量使肿瘤组织中CD31阳性微血管减少约55%（免疫组织化学）[1]
- 抑制肿瘤血管生成：60 mg/kg/天处理使肿瘤内皮细胞中Ang-1诱导的Tie-2磷酸化降低约70%（肿瘤裂解物western blot）[1]
- 对正常血管无显著影响：60 mg/kg/天未改变小鼠正常肝、肾组织的微血管密度[1]
酶活实验
Tie-2激酶活性测定：重组人Tie-2催化结构域与ATP（含[γ-33P]ATP）、生物素化肽底物（Tie-2特异性）及系列稀释的AMG-Tie2-1（0.001-1000 nM）在含MgCl2的激酶缓冲液（pH 7.4）中孵育。30°C孵育60分钟后，酸性溶液终止反应。磷酸化肽段捕获于链霉亲和素包被板，洗涤去除未结合放射性，液体闪烁计数法定量。从浓度-效应曲线计算IC50值[1]
- Tie-2 SPR结合实验：重组人Tie-2胞外域固定于传感器芯片，AMG-Tie2-1（0.01-100 nM）在运行缓冲液中注入，记录结合速率（ka）和解离速率（kd）。采用Cheng-Prusoff方程从动力学常数推导Ki值[1]
- 激酶选择性测定：30种激酶（包括VEGFR2、PDGFRβ、FGFR1、EGFR）采用与Tie-2相同的激酶活性测定方案，测试1 μM AMG-Tie2-1以评估脱靶抑制和选择性比率[1]
细胞实验
HUVEC增殖实验：HUVECs以5×10³个/孔接种于96孔板，过夜贴壁。系列浓度AMG-Tie2-1（0.01-1000 nM）预处理1小时后，Ang-1（100 ng/mL）刺激72小时。加入MTT试剂，检测吸光度计算细胞活力和IC50值[1]
- HUVEC迁移实验：HUVECs接种于6孔板，培养至融合。移液管尖端制造划痕，加入AMG-Tie2-1（0.01-100 nM）和Ang-1（100 ng/mL）。0和24小时成像，量化迁移至划痕区域的面积[1]
- 管形成实验：96孔板包被基质胶并聚合，HUVECs悬浮于含AMG-Tie2-1（0.01-100 nM）和Ang-1（100 ng/mL）的培养基中，接种于基质胶上，37°C孵育12小时。成像毛细血管样管结构，测量总管长[1]
- Tie-2信号通路实验：HUVECs接种于6孔板，AMG-Tie2-1（0.01-100 nM）处理1小时后，Ang-1（100 ng/mL）刺激15分钟。裂解细胞后，western blot检测磷酸化Tie2（Tyr992）、磷酸化Akt（Ser473）及总蛋白[1]
动物实验
Nude mouse A549 xenograft model: 6-8 week-old BALB/c nude mice were subcutaneously injected with 2×10⁶ A549 lung cancer cells. When tumors reached ~100 mm³, mice were randomly divided into vehicle and AMG-Tie2-1 treatment groups (30, 60 mg/kg/day). The drug was dissolved in 0.5% methylcellulose and administered orally once daily for 21 days. Tumor volume was measured every 3 days (volume = length × width² / 2). At the end of treatment, tumors were excised, weighed, and analyzed for microvessel density (CD31 immunohistochemistry) and Tie-2 phosphorylation (western blot) [1]
- Normal vasculature assessment: A subset of mice treated with 60 mg/kg/day was sacrificed, and liver/kidney tissues were collected for CD31 immunohistochemistry to evaluate microvessel density changes [1]
药代性质 (ADME/PK)
Oral bioavailability: 58% (rat), 63% (dog) [1]
- Plasma half-life (t1/2): 4.2 hours (rat, oral), 5.7 hours (dog, oral) [1]
- Peak plasma concentration (Cmax): 1.8 μg/mL (rat, 30 mg/kg oral), 2.5 μg/mL (dog, 30 mg/kg oral) [1]
- Volume of distribution (Vss): 2.9 L/kg (rat), 3.6 L/kg (dog) [1]
- Clearance (CL): 0.35 L/h/kg (rat), 0.28 L/h/kg (dog) [1]
- Metabolism: Primarily metabolized by cytochrome P450 3A4; major metabolites are inactive [1]
- Excretion: ~65% excreted in feces (as metabolites), ~30% in urine (as metabolites); unchanged drug < 5% [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Acute toxicity: LD50 > 200 mg/kg (oral in rat and mouse); no mortality or overt adverse effects (ataxia, lethargy) at doses up to 200 mg/kg [1]
- Subchronic toxicity: Daily oral 60 mg/kg for 28 days in rats caused no significant changes in liver/kidney function (ALT, AST, creatinine) or hematological parameters [1]
- Plasma protein binding rate: ~92% (human), ~90% (rat) [1]
- No hepatotoxicity: Liver histopathology showed no inflammation or steatosis in treated mice [1]
参考文献

[1]. Evolution of a highly selective and potent 2-(pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine Tie-2 kinase inhibitor. J Med Chem. 2007 Feb 22;50(4):611-26.
其他信息
AMG-Tie2-1 is a potent, highly selective, orally active 2-(pyridin-2-yl)-1,3,5-triazine-derived Tie-2 kinase inhibitor [1]
- Core mechanism of action: Competitively binds to Tie-2 kinase domain, inhibits Tie-2 phosphorylation and downstream Akt signaling, blocks Ang-1-induced endothelial cell proliferation, migration, and tube formation, thereby suppressing tumor angiogenesis and tumor growth [1]
- Potential therapeutic application: Solid tumors (e.g., lung cancer) by targeting tumor angiogenesis [1]
- Distinguished by high selectivity for Tie-2 (>1300-fold over VEGFR2), good oral bioavailability, favorable pharmacokinetics, and low toxicity to normal vasculature [1]
- Serves as a lead compound for optimizing Tie-2-targeted anticancer drugs with improved efficacy and safety [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C25H20N5O2F3
分子量
479.4538
精确质量
479.156
元素分析
C, 62.63; H, 4.20; F, 11.89; N, 14.61; O, 6.67
CAS号
870223-96-4
相关CAS号
870223-96-4
PubChem CID
16108977
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
折射率
1.630
LogP
4.78
tPSA
95.75
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
9
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
35
分子复杂度/Complexity
697
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C1C=C(OC2C(C3C=CN=C(NC)N=3)=CC=CN=2)C(C)=CC=1)NC1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1
InChi Key
ZVIWALRWYYSHSU-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C25H20F3N5O2/c1-15-8-9-16(22(34)32-18-6-3-5-17(14-18)25(26,27)28)13-21(15)35-23-19(7-4-11-30-23)20-10-12-31-24(29-2)33-20/h3-14H,1-2H3,(H,32,34)(H,29,31,33)
化学名
4-methyl-3-[3-[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]oxy-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide
别名
AMG-Tie2-1
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0857 mL 10.4286 mL 20.8572 mL
5 mM 0.4171 mL 2.0857 mL 4.1714 mL
10 mM 0.2086 mL 1.0429 mL 2.0857 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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