| 规格 | 价格 | |
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| 500mg | ||
| 1g | ||
| Other Sizes |
| 靶点 |
The primary target of Amiselimod is the sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P₁ receptor). Its active metabolite, Amiselimod-P, exhibits extremely high affinity for this receptor, with an EC₅₀ value as low as 0.075 nM. As a functional antagonist, Amiselimod-P binds to the S1P₁ receptor and induces receptor internalization, leading to downregulation of S1P₁ receptor expression on the lymphocyte surface. This prevents lymphocyte egress from lymph nodes and reduces the infiltration of autoreactive T cells into sites of inflammation. In terms of receptor selectivity, Amiselimod-P also exhibits agonistic activity at the S1P₅ receptor (EC₅₀ = 0.47 nM), weak agonistic activity at the S1P₄ receptor (EC₅₀ = 122.3 nM), and no distinct agonistic activity at the S1P₂ or S1P₃ receptors (EC₅₀ > 10,000 nM). Additionally, Amiselimod-P activates G-protein-activated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels with an EC₅₀ of 41.6 nM.
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| 体外研究 (In Vitro) |
Amiselimod在体外主要通过其活性代谢产物Amiselimod-P发挥生物学效应。在钙流检测中，Amiselimod-P对人S1P₁受体表现出强效且选择性的激动活性，EC₅₀为0.075 nM。其对S1P₅受体的EC₅₀为0.47 nM，对S1P₄受体的EC₅₀为122.3 nM，而对S1P₂和S1P₃受体（EC₅₀ > 10,000 nM）无显著活性。在离体人心房肌细胞中，Amiselimod-P浓度依赖性地激活GIRK电流，EC₅₀为41.6 nM，其效力约为芬戈莫德-P（EC₅₀ = 8.5 nM）的1/5，约为S1P（EC₅₀ = 1.9 nM）的1/20。在HEK293细胞和原代人心脏肌细胞中的体外磷酸化研究表明，Amiselimod向活性磷酸化代谢产物Amiselimod-P的转化速度慢于芬戈莫德向芬戈莫德-P的转化。Amiselimod-P在孵育6小时后首次被检测到，12小时后的浓度约为芬戈莫德-P的一半。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Amiselimod在多种自身免疫性疾病动物模型中显示出显著的体内疗效。在CD4+CD45RBhigh T细胞过继转移诱导的慢性结肠炎IBD小鼠模型中，口服Amiselimod 0.1 mg/kg和0.3 mg/kg每日一次给药，显著抑制了慢性结肠炎的发展，疗效与抗小鼠TNF-α单克隆抗体（250 μg/只）相当。Amiselimod治疗显著减少了结肠固有层中浸润的Th1和Th17细胞数量。在MRL/lpr和NZBWF1两种系统性红斑狼疮小鼠模型中，每日口服0.1和0.3 mg/kg Amiselimod不仅能抑制狼疮肾炎的发生（预防性给药），还能改善已建立的狼疮肾炎症状（治疗性给药），疗效优于或相当于他克莫司（FK506, 1和3 mg/kg）。组织学分析显示，Amiselimod治疗可抑制T细胞向肾脏的浸润、系膜扩张和肾小球硬化。在正常小鼠中，口服Amiselimod（0.3 mg/kg，每日一次，连续3天）几乎完全清除了肠系膜淋巴结CD4+ T细胞表面的S1P₁受体表达，并显著降低了外周血CD4+ T细胞计数。
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| 酶活实验 |
Amiselimod-P的受体结合和功能活性通常通过基于细胞的功能测定进行评估，而非传统的无细胞酶学实验。典型的测定方法是钙流检测：将稳定表达人S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄或S1P₅受体的CHO细胞接种于96孔板中，加载钙敏感染料（如Fluo-4 AM）后在37°C孵育。加入递增浓度的Amiselimod-P（0.001 nM–10 μM），通过荧光读板仪检测细胞内钙离子浓度变化引起的荧光信号。以S1P作为阳性对照，通过非线性回归拟合计算EC₅₀值。对于无细胞受体结合实验，可采用放射性配体竞争结合法：将表达特定S1P受体的细胞膜制备物与固定浓度的放射性标记S1P（如³³P-S1P）及递增浓度的未标记Amiselimod-P共同孵育，通过过滤收集膜结合部分，用闪烁计数仪测定放射性，计算IC₅₀值。Amiselimod对S1P₁受体的结合亲和力数据在搜索结果中未提供具体数值，但功能EC₅₀为0.075 nM。
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| 细胞实验 |
Amiselimod的体外细胞活性评估主要采用以下几类实验：首先，磷酸化检测实验：将人胚胎肾293（HEK293）细胞或原代人心脏肌细胞（HCMs）与Amiselimod（1 μM）共孵育0-24小时，裂解细胞后通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测细胞内生成的Amiselimod-P浓度，评估药物在各细胞类型中的磷酸化效率。其次，GIRK通道激活实验：从心房组织中急性分离人心房肌细胞，使用全细胞膜片钳技术记录GIRK电流。细胞被钳制在-50 mV，给予递增浓度的Amiselimod-P（0.1 nM–10 μM），通过电流幅度变化计算EC₅₀值。第三，淋巴细胞S1P₁受体表达检测：从小鼠分离CD4+ T细胞，与Amiselimod（0.3 mg/kg体内给药后分离）或直接与Amiselimod-P体外孵育，通过流式细胞术检测细胞表面S1P₁受体的表达水平。
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| 动物实验 |
Amiselimod的体内药效通过多种自身免疫性疾病动物模型进行评估。以慢性结肠炎IBD模型为例：从BALB/c小鼠分离CD4+CD45RBhigh T细胞（纯度>95%），经尾静脉注射（3 × 10⁵细胞/只）至SCID小鼠体内诱导慢性结肠炎。从细胞转移后第7天开始，Amiselimod以0.03、0.1或0.3 mg/kg剂量每日口服给药，连续21天；阳性对照组腹腔注射抗小鼠TNF-α单抗（250 μg/只，第7天和第21天）。每周监测体重，第28天评估临床评分（包括体重下降、腹泻、便血等指标）。处死后取结肠组织进行H&E染色和组织学评分，并通过流式细胞术分析固有层中Th1、Th17等免疫细胞浸润情况。在SLE模型中，MRL/lpr或NZBWF1小鼠每日口服Amiselimod 0.1或0.3 mg/kg，持续8-13周，监测蛋白尿、血清抗dsDNA抗体水平，处死后取肾脏进行H&E和PAS染色，评估肾小球硬化、系膜扩张和T细胞浸润。药效研究中还通过眼眶采血检测外周血淋巴细胞亚群计数，并通过流式细胞术检测淋巴结和脾脏中T细胞、B细胞和浆细胞数量。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
Amiselimod在人体中的药代动力学特征通过一项放射性同位素标记的质量平衡研究确定。健康男性受试者单次口服0.4 mg [¹⁴C]-Amiselimod后，血浆药物浓度在给药后12小时达到峰值（Tmax = 12 h），随后以极长的半衰期（t₁/₂ = 451小时，约18.8天）缓慢下降。至第57天最终评估时，给药放射性总回收率为91.16%，其中尿中累积排泄量为35.32%，粪便中为55.84%。血浆中最丰富的代谢产物是活性代谢物Amiselimod-P，占总放射性AUC的42.6%。尿中主要排泄成分为HU4代谢物，占样品放射性的28.1%（占给药剂量的4.05%）；粪便中主要成分为原形Amiselimod，给药240小时内占样品放射性的89.8%（占给药剂量的25.49%）。研究表明，Amiselimod在人体内通过多种代谢途径消除，原形药及其活性代谢产物的肾脏排泄较低，因此Amiselimod不太可能引起显著的药物相互作用，肾功能不全患者的药代动力学也预计不受影响。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Amiselimod的安全性特征主要体现在其改善的心脏毒理学谱。与第一代S1P受体调节剂芬戈莫德相比，Amiselimod在临床前和临床研究中均显示出更好的心脏安全性。在离体人心房肌细胞GIRK电流激活实验中，Amiselimod-P激活GIRK电流的EC₅₀为41.6 nM，其效力约为芬戈莫德-P（EC₅₀ = 8.5 nM）的1/5，提示在等效S1P₁受体调节剂量下，Amiselimod引起心动过缓的风险显著降低。此外，Amiselimod在HEK293细胞和人心脏肌细胞中的磷酸化速度慢于芬戈莫德，这也有助于降低心脏暴露和副作用风险。在动物模型中，Amiselimod在0.1-0.3 mg/kg剂量下耐受性良好。Amiselimod盐酸盐的材料安全数据表（MSDS）将其分类为非危险物质，未发现致癌性（NTP、IARC、OSHA、ACGIH均未列出），但指出燃烧时可能释放刺激性烟雾。该化合物的毒理学效应尚未被深入研究，仅限于研究使用，不得用于人类诊断或治疗。
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| 参考文献 |
[1]. Amiselimod (MT-1303), a novel sphingosine 1-phosphate receptor-1 functional antagonist, inhibits progress of chronic colitis induced by transfer of CD4+CD45RBhigh T cells. PLoS One. 2019 Dec 5;14(12):e0226154.
[2]. Amiselimod, a novel sphingosine 1-phosphate receptor-1 modulator, has potent therapeutic efficacy for autoimmune diseases, with low bradycardia risk. Br J Pharmacol. 2017 Jan;174(1):15-27. |
| 分子式 |
C19H30F3NO3
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|---|---|
| 分子量 |
377.45
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| 精确质量 |
377.217
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| 元素分析 |
C, 60.46; H, 8.01; F, 15.10; N, 3.71; O, 12.72
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| CAS号 |
942399-20-4
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| 相关CAS号 |
942399-20-4;942398-84-7 (HCl);
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| PubChem CID |
16129483
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
535.1±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
277.4±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.497
|
| LogP |
5.21
|
| tPSA |
75.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
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| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
376
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC(C1=C(C([H])=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])O[H])(C([H])([H])O[H])N([H])[H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])(F)F
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| InChi Key |
2-Amino-2-{2-[4-(heptyloxy)-3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}propane-1,3-diol
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| InChi Code |
JVCPIJKPAKAIIP-UHFFFAOYSA-N
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| 化学名 |
Amiselimod MT1303 MT-1303 MT 1303 Amiselimod free base
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| 别名 |
Amiselimod; 942399-20-4; MT-1303 FREE BASE; MT1303; MT 1303; 358M5150LY; DTXSID301141402;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6494 mL | 13.2468 mL | 26.4936 mL | |
| 5 mM | 0.5299 mL | 2.6494 mL | 5.2987 mL | |
| 10 mM | 0.2649 mL | 1.3247 mL | 2.6494 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02193217 | Completed | Drug: MT-1303-Low Drug: MT-1303-High |
Relapsing-remitting Multiple Sclerosis |
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation |
N/A | Phase 1 |
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
