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AZD9056

别名: AZD-9056; AZD 9056; AZD-9，056; N-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propyl]benzamide; AZD9056; F13K378W4L; AZD9056. 2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-金刚烷-1-基甲基)苯甲酰胺
目录号: V4253 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
AZD9056 是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 P2X7 受体拮抗剂，P2X7 受体是一种三磷酸腺苷 (ATP) 门控阳离子通道，在多种细胞类型上表达，据信在炎症中发挥作用。
AZD9056 CAS号: 345304-65-6
产品类别: Others 8
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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1g
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020-31522723 sales@invivochem.cn

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  • AZD9056盐酸盐
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
AZD9056 是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 P2X7 受体拮抗剂，P2X7 受体是一种三磷酸腺苷 (ATP) 门控阳离子通道，在多种细胞类型上表达，据信在炎症中发挥作用。 AZD9056 是 BCRP 的抑制剂，微弱地抑制 BCRP 介导的甲氨蝶呤转运 (IC(50)=92μM）。柳氮磺吡啶抑制由所有研究的转运蛋白介导的甲氨蝶呤转运（IC(50)<5μM）。随后使用 [I]/IC(50) 比率对体外数据进行评估表明，AZD9056 和柳氮磺吡啶在体内不太可能与甲氨蝶呤引起 DDI。总之，为了支持类风湿性关节炎药物开发，建议定期进行 OAT1、OAT3 和 BCRP 抑制的体外监管研究，以评估体内甲氨蝶呤转运蛋白介导的 DDI 的潜力。
生物活性&实验参考方法
靶点
P2X7 receptor – selective antagonist; inhibits BCRP-mediated methotrexate transport with IC50 = 92 μM; inhibits BCRP-mediated estrone 3-sulphate transport with IC50 = 32 μM; does not inhibit OAT1 or OAT3 transporters [1]
P2X7 receptor antagonist that suppresses NF-κB pathway activation and reduces inflammatory cytokine expression in osteoarthritis [2]
体外研究 (In Vitro)
体外活性： AZD9056（0.3-100 μM）在卵母细胞实验中不抑制OAT1或OAT3介导的甲氨蝶呤摄取。它抑制BCRP介导的甲氨蝶呤转运，IC50为92 μM，抑制BCRP介导的雌酮-3-硫酸盐转运，IC50为32 μM。[1]
AZD9056是一种弱碱性仲胺（pKa 9.77），带有疏水性金刚烷部分，血浆蛋白结合率高（97%）。[1]
体内研究 (In Vivo)
体内活性： 在大鼠碘乙酸单钠诱导的骨关节炎模型中，AZD9056（12.5 mg/kg，MIA注射后2周开始每2天注射一次，持续7天）与单纯MIA组相比，显著减轻了体重承载不对称性，增加了缩爪阈值，并减少了膝关节水肿大小（p < 0.05）。[2]
AZD9056逆转了MIA诱导的骨关节炎大鼠血清和膝关节软骨组织中IL-1β、IL-6和TNF-α的上调表达。[2]
AZD9056显著降低了MIA诱导的膝关节软骨组织中P2X7受体、MMP-13、P物质和前列腺素E2表达的增加。[2]
AZD9056逆转了MIA诱导的OA大鼠膝关节软骨组织中IKKα、IKKβ、IκBα、NF-κB p65及其磷酸化形式的上调。[2]
在类风湿关节炎临床研究中，AZD9056在接受甲氨蝶呤或柳氮磺吡啶治疗后仍有活动性疾病的患者中进行了疗效评估。[1]
酶活实验
酶/受体实验： 卵母细胞摄取实验：将10个表达OAT1或OAT3的卵母细胞或注射水的卵母细胞用钠摄取缓冲液（pH 7.4）洗涤。摄取溶液含有放射性标记化合物和适当浓度的非放射性标记化合物。室温孵育1小时后，卵母细胞用冰冷缓冲液洗涤5次，用10% SDS裂解，通过液闪计数分析。[1]
囊泡摄取实验：将表达MRP2和BCRP的膜囊泡（0.67 mg/mL）与放射性标记底物在摄取缓冲液（250 mM蔗糖，10 mM MgCl₂，10 mM Tris/HCl，pH 7.4）中，在有或无5 mM ATP存在下孵育。37°C孵育4分钟后，通过GF/B滤板过滤终止反应。通过液闪计数测量放射性。[1]
细胞实验
细胞实验： 这些文献中未描述AZD9056的基于细胞的实验（如细胞活力、抗增殖、Western blot、PCR、免疫组织化学、凋亡、克隆形成等）。Western blot分析在软骨组织样本上进行，而非培养细胞。[2]
动物实验
动物实验： 骨关节炎大鼠模型：雄性Wistar大鼠通过髌下韧带使用26G针向左后膝关节单次关节内注射碘乙酸单钠（5 mg/kg，溶于无菌0.9%生理盐水）。AZD9056（12.5 mg/kg）在MIA注射后2周开始每2天注射一次，持续7天。在MIA注射后第3、7、10、14、15、17、19和21天评估行为测试（使用Von Frey单丝测试缩爪阈值，使用失能测试仪测试后肢体重承载不对称性，使用数字卡尺测试膝关节水肿大小）。在第7、14和21天处死大鼠收集组织。[2]
药代性质 (ADME/PK)
ADME/药代动力学： AZD9056的治疗剂量预计为400 mg，预测总最大血浆浓度为2 μM。理论肠道浓度为3.5 mM。未结合的AZD9056血浆浓度为0.06 μM。该化合物的血浆蛋白结合率高（97%）。[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
毒性/毒代动力学： 这些文献中未描述AZD9056的具体毒性数据（LD50、肝肾毒性、药物相互作用）。该化合物作为通过转运体抑制与甲氨蝶呤发生药物相互作用的潜在原因进行了评估。AZD9056抑制BCRP介导的雌酮-3-硫酸盐转运的[I₁]/IC₅₀比值为0.06（总浓度）或0.002（未结合浓度），抑制BCRP介导的甲氨蝶呤转运的比值为0.02（总）或0.0007（未结合），表明全身性DDI风险较低。肠道[I₂]/IC₅₀比值为109，提示与BCRP底物药物发生肠道DDI的潜在风险。[1]
参考文献

[1]. In vitro risk assessment of AZD9056 perpetrating a transporter-mediated drug-drug interaction with methotrexate. Eur J Pharm Sci. 2011 May 18;43(1-2):41-9.

[2]. Blocking of the P2X7 receptor inhibits the activation of the MMP-13 and NF-κB pathways in the cartilage tissue of rats with osteoarthritis. Int J Mol Med. 2016 Dec;38(6):1922-1932.
其他信息
AZD9056是一种嘌呤能P2X7受体拮抗剂，曾用于口服治疗类风湿关节炎的临床开发。它是一种弱碱性仲胺（pKa 9.77），带有疏水性金刚烷部分。体外研究表明，AZD9056既不是OAT1也不是OAT3的抑制剂，不太可能与甲氨蝶呤发生全身性转运体介导的DDI。然而，作为BCRP抑制剂，它有潜力与共给药的BCRP底物药物发生肠道DDI。在骨关节炎大鼠模型中，AZD9056通过抑制P2X7R和NF-κB信号通路发挥抗炎和镇痛作用，降低IL-1β、IL-6、TNF-α、MMP-13、SP和PGE2的表达。该化合物在类风湿关节炎临床试验中进行了评估，但未达到疗效终点。[1][2]
AZD9056 已用于研究类风湿性关节炎的基础科学和治疗的试验中。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H35CLN2O2
分子量
418.999905824661
精确质量
418.239
元素分析
C, 68.80; H, 8.42; Cl, 8.46; N, 6.69; O, 7.64
CAS号
345304-65-6
相关CAS号
345303-91-5 (HCl);345304-65-6;
PubChem CID
10161381
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
LogP
4.972
tPSA
61.36
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
3
可旋转键数目(RBC)
10
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
514
定义原子立体中心数目
0
SMILES
ClC1=CC=C(CCCNCCCO)C=C1C(NCC12CC3CC(CC(C3)C1)C2)=O
InChi Key
HSQAARMBHJCUOK-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C24H35ClN2O2/c25-22-5-4-17(3-1-6-26-7-2-8-28)12-21(22)23(29)27-16-24-13-18-9-19(14-24)11-20(10-18)15-24/h4-5,12,18-20,26,28H,1-3,6-11,13-16H2,(H,27,29)
化学名
Benzamide, 2-chloro-5-(3-((3-hydroxypropyl)amino)propyl)-N-(tricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-ylmethyl)-
别名
AZD-9056; AZD 9056; AZD-9，056; N-(1-adamantylmethyl)-2-chloro-5-[3-(3-hydroxypropylamino)propyl]benzamide; AZD9056; F13K378W4L; AZD9056.
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3866 mL 11.9332 mL 23.8663 mL
5 mM 0.4773 mL 2.3866 mL 4.7733 mL
10 mM 0.2387 mL 1.1933 mL 2.3866 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A 6-month Randomised, Double-blind, Open Arm Comparator, Phase IIb, With AZD9056, in Patients With Rheumatoid Arthritis (RA)
CTID: NCT00520572
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2013-02-04
A Study to Assess the Pharmacokinetics of Methotrexate Given With and Without AZD9056 in Rheumatoid Arthritis Patients
CTID: NCT00920608
Phase: Phase 1
Status: Withdrawn
Date: 2010-12-03
A Study to Assess Co-Administered AZD9056 (Steady State) and Simvastatin (Single Dose) in Healthy Volunteers
CTID: NCT00736606
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2010-12-02
Cross-over Study to Investigate Retinal Function Following Administration of a Single Dose of AZD9056
CTID: NCT00700986
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2010-12-01
AZD9056 Relative Bioavailability Study
CTID: NCT00908934
Phase: Phase 1
Status: Completed
Date: 2009-07-23
A Randomised, Double-Blind (with Open Comparator Etanercept Limb), Placebo-Controlled, Phase IIb, Multicentre Study to Evaluate the Efficacy of 4 Doses of AZD9056 Administered for 6 Months on the Signs and Symptoms of Rheumatoid Arthritis in Patients with Active Disease Receiving Background Methotrexate or Sulphasalazine
EudraCT: 2007-001420-12
Phase: Phase 2
Status: Completed, Prematurely Ended
Date: 2007-08-23
Efficacy and safety of AZD9056 200 mg once daily versus placebo in adult patients with active Crohn’s disease – A randomized, double-blind, four week, parallel-group, multicentre, phase II study
EudraCT: 2005-002319-26
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2005-12-20
A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group, Multicentre, Phase II Study to Assess The Efficacy of AZD9056 (single oral 400 mg dose) when Administered for 4 Weeks in Patients with Moderate to Severe COPD
EudraCT: 2005-004110-32
Phase: Phase 2
Status: Completed
Date: 2005-12-01
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