雄性C57BL/6小鼠（25 ± 0.5 g）被随机分为四组（每组n = 6–8）：配对喂养组（PF）、酒精喂养组（AF）、配对喂养加甜菜碱组（BT/PF）和酒精喂养加甜菜碱组（BT/AF）。甜菜碱以0.5% (w/v) 的浓度添加到液体饲料中。动物饲喂改良的Lieber-DeCarli液体饲料，并逐步增加乙醇含量（占总热量的30%至36%），持续5周。[2]
- 研究结束时，小鼠禁食4小时后处死。收集血浆、肝脏和附睾脂肪垫进行分析。[2]

吸收、分布和排泄
甜菜碱吸收和分布迅速。在健康志愿者（n=12）中，给予50 mg/kg甜菜碱后，Cmax、tmax和AUC0,∞分别为0.939 mmol/L、0.90 h和5.52 mmol⋅h/L。重复给药甜菜碱（100 mg/kg/天，连续5天）后，未观察到吸收动力学的显著变化。无水甜菜碱的绝对生物利用度尚未确定。
甜菜碱主要通过代谢排泄。假设甜菜碱的消除速率缓慢且生物利用度为100%，则其肾清除率可忽略不计（仅占全身清除率的5%）。
一项对健康志愿者（n=12）进行的研究表明，给予50 mg/kg甜菜碱后，其分布容积为1.3 L/kg。
另一项对健康志愿者（n=12）进行的研究表明，给予50 mg/kg甜菜碱后，其口服血浆药物总清除率为0.084 L/h⋅kg。
甜菜碱经小肠吸收进入肠细胞，然后由肠细胞释放到门静脉循环，并被运送到肝脏。在肝脏中，甜菜碱会发生显著的首过提取和首过代谢。主要的代谢反应是通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶将甲基从甜菜碱转移到同型半胱氨酸上。该反应的产物是L-蛋氨酸和二甲基甘氨酸。盐酸甜菜碱在小肠的碱性环境中转化为甜菜碱。目前尚不清楚甜菜碱是否会分泌到母乳中。然而，其代谢前体胆碱在人乳中浓度很高。……作者对500名年龄在34至69岁之间的健康男性和女性进行了血清/血浆中同型半胱氨酸、甜菜碱、叶酸、维生素B6及其相关化合物的检测，分别在标准蛋氨酸负荷试验前（空腹水平）和试验后6小时进行。在校正年龄和性别的多元回归模型中，胆碱、二甲基甘氨酸和叶酸是血浆甜菜碱的决定因素。负荷试验后同型半胱氨酸的升高与血浆甜菜碱呈显著负相关，与叶酸和维生素B6呈较弱的负相关。空腹同型半胱氨酸与叶酸呈显著负相关，与血浆甜菜碱呈弱相关，与维生素B6无相关性。值得注意的是，经年龄和性别校正后的蛋氨酸负荷后同型半胱氨酸升高或空腹同型半胱氨酸与甜菜碱的剂量反应曲线显示，在血清叶酸水平较低时，这种负相关性最为显著，这一观察结果也得到了交互作用分析的证实……总的来说，这些结果表明，血浆甜菜碱是蛋氨酸负荷后同型半胱氨酸升高的重要决定因素，尤其是在叶酸水平较低的受试者中。在500名健康受试者中，蛋氨酸负荷后总同型半胱氨酸（tHcy）的升高与甜菜碱的负相关性强于与叶酸和维生素B6的负相关性，而对于空腹总同型半胱氨酸（tHcy），甜菜碱的影响弱于叶酸。对于两种总同型半胱氨酸（tHcy）测定方法，甜菜碱与叶酸水平低下受试者的相关性最为显著。
34名健康男性和女性分别服用1克、3克和6克甜菜碱，随后连续四个1周服用6克甜菜碱+1毫克叶酸。补充1克、3克和6克甜菜碱后，血浆总同型半胱氨酸（tHcy）平均浓度分别下降了1.1%（无统计学意义）、10.0%和14.0%（P<0.001）。将1毫克叶酸与6克甜菜碱联合服用，可使血浆tHcy进一步下降5%（P<0.01）。血浆甜菜碱浓度从 31 (标准差 13) μmol/L 增加到 255 (标准差 136) μmol/L，呈剂量依赖性 (R² = 0.97)……作者得出结论，健康男性和女性每日服用 3 或 6 克甜菜碱可迅速且显著地降低血浆总同型半胱氨酸 (tHcy) 水平。……作者研究了正常妊娠期间血浆胆碱和甜菜碱的变化及其与血浆总同型半胱氨酸 (tHcy) 的关系……每月采集血样；初始血样采集于妊娠第 9 周，末次血样采集于产后约 3 个月。研究人群包括 50 名西非裔女性。大多数受试者不规律服用叶酸……妊娠期间血浆胆碱（几何平均值；95%参考区间）持续升高，从妊娠第9周的6.6 (4.5, 9.7) μmol/L升至妊娠第36周的10.8 (7.4, 15.6) μmol/L。血浆甜菜碱在妊娠前半期下降，从妊娠第9周的16.3 (8.6, 30.8) μmol/L降至妊娠第20周的10.3 (6.6, 16.2) μmol/L，此后保持稳定……作者证实血浆总同型半胱氨酸（tHcy）水平降低，最低浓度出现在妊娠中期。从妊娠第16周开始，观察到血浆tHcy与甜菜碱呈负相关。多元回归分析显示，从妊娠20周起，血浆甜菜碱是血浆总同型半胱氨酸（tHcy）的强预测因子……妊娠期间胆碱的持续增加可能确保胆碱可用于胎盘转运，供胎儿生长发育利用。甜菜碱在妊娠过程中成为tHcy的强预测因子。

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代谢/代谢产物
甜菜碱主要在肝肾细胞的线粒体中分解代谢。甜菜碱经甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）转甲基化生成二甲基甘氨酸。
甜菜碱从小肠被肠细胞吸收。肠细胞将其释放到门静脉循环中，门静脉将其输送到肝脏，在那里甜菜碱发生显著的首过提取和首过代谢。
主要的代谢反应是通过甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶将甲基从甜菜碱转移到同型半胱氨酸。该反应的产物是L-蛋氨酸和二甲基甘氨酸。盐酸甜菜碱在小肠的碱性环境中转化为甜菜碱。
甜菜碱是胆碱的代谢产物……

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生物半衰期
在健康志愿者（n=12）中，给予50 mg/kg甜菜碱后，消除半衰期为14.38小时。在连续5天每天给予100 mg/kg甜菜碱的志愿者中，分布半衰期显著延长，表明甜菜碱的转运和再分布过程已达到饱和。

肝毒性
在针对同型半胱氨酸尿症的甜菜碱治疗的小型开放标签试验以及针对其他疾病（阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎）的小型对照试验中，均未报告血清酶升高和临床上明显的肝损伤。事实上，在一些研究中，甜菜碱与部分非酒精性脂肪肝患者既往存在的血清酶升高显著下降相关。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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相互作用
本研究旨在评估口服甜菜碱的药代动力学及其对血浆总同型半胱氨酸 (tHcy) 浓度的急性影响。本研究纳入10名健康志愿者（3名男性，7名女性），体重正常（平均体重±标准差：69.5±17.0 kg），平均年龄40.8±12.4岁。甜菜碱剂量分别为1 g、3 g和6 g。所有剂量均与150 mL橙汁混合，每位志愿者在隔夜禁食12小时后，按照随机双盲交叉设计服用。采集24小时血样和24小时尿样。口服甜菜碱对血清甜菜碱浓度有即时且剂量依赖性的影响。单次服用3 g和6 g甜菜碱可降低血浆总同型半胱氨酸（tHcy）浓度（分别为P = 0.019和P < 0.001），而1 g剂量则无此作用。服用最高剂量后，在24小时监测期间，血浆tHcy浓度保持较低水平。血浆总同型半胱氨酸（tHcy）浓度的变化与甜菜碱剂量（P = 0.006）和血清甜菜碱浓度（R² = 0.17，P = 0.025）呈线性相关。甜菜碱的吸收和消除均呈剂量依赖性。尿甜菜碱的排泄量似乎随甜菜碱剂量的增加而增加，尽管仅有极少量摄入的甜菜碱经尿液排出。总之，单次口服甜菜碱对血清甜菜碱浓度具有急性且剂量依赖性的影响，并在2小时内降低健康受试者的血浆总同型半胱氨酸（tHcy）浓度。
本研究探讨了牛磺酸或甜菜碱预处理对预防脂多糖诱导的大鼠肝脏过氧化损伤的预防效果……将预先在饮用水中添加牛磺酸（1.5%，w/v）或甜菜碱（1.5%，w/v）的大鼠腹腔注射脂多糖（10 mg/kg），持续4周，并测定血浆转氨酶活性以及肝脏丙二醛、二烯结合物（DC）、谷胱甘肽、α-生育酚和抗坏血酸水平，以及超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶活性……结果显示，血浆转氨酶活性和肝脏丙二醛及DC水平显著升高，而肝脏……脂多糖处理6小时后，检测了谷胱甘肽和α-生育酚水平以及超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。与对照组相比，该处理并未改变肝脏中抗坏血酸的水平。在注射脂多糖的大鼠中，牛磺酸或甜菜碱预处理可显著降低血浆转氨酶活性和肝脏丙二醛及DC水平，并显著升高谷胱甘肽和α-生育酚（而非甜菜碱）水平，而肝脏中抗坏血酸水平以及超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶活性未发生改变……/据作者所述/牛磺酸或甜菜碱预处理可有效预防脂多糖诱导的肝毒性和促氧化状态。
甜菜碱和叶酸同时使用可能对降低血清同型半胱氨酸水平具有叠加效应。
……同型半胱氨酸重新甲基化为蛋氨酸可通过叶酸依赖性蛋氨酸合成酶途径或甜菜碱依赖性甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶途径进行。甜菜碱作为空腹总同型半胱氨酸 (tHcy) 决定因素的相关性尚不清楚，两种再甲基化途径之间的相互关系也不清楚……本研究旨在探讨血浆甜菜碱浓度与空腹血浆 tHcy 浓度之间的关系，并评估补充叶酸对健康受试者甜菜碱浓度的影响……一项双盲随机试验在 308 名荷兰男性和绝经后女性（年龄 50 至 75 岁）中进行，受试者分别每日服用 6 个递增剂量的叶酸（50-800 微克/天）或安慰剂。在基线和补充维生素12周后，分别测量了空腹血中总同型半胱氨酸（tHcy）、甜菜碱、胆碱、二甲基甘氨酸和叶酸的浓度……tHcy浓度与甜菜碱浓度呈负相关（r = -0.17，P < 0.01），且该相关性与年龄、性别以及血清叶酸、肌酐和钴胺素浓度无关。补充叶酸可剂量依赖性地增加甜菜碱浓度（趋势性P = 0.018）；每日剂量为400至800微克时，甜菜碱浓度增幅最大（15%）……作者得出结论，血浆甜菜碱浓度是健康人空腹tHcy浓度的重要决定因素。补充叶酸可增加甜菜碱浓度，这表明两种再甲基化途径相互关联。

[1]. Betaine Effects on Morphology, Proliferation, and p53-induced Apoptosis of HeLa Cervical Carcinoma Cells in Vitro. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(8):3195-201.

[2]. Rectification of impaired adipose tissue methylation status and lipolytic response contributes to hepatoprotective effect of betaine in a mouse model of alcoholic liver disease. Br J Pharmacol. 2014 Sep;171(17):4073-86.

[3]. Reconsidering betaine as a natural anti-heat stress agent in poultry industry: a review. Trop Anim Health Prod. 2017 Oct;49(7):1329-1338.

治疗用途
……作者在四项安慰剂对照、随机干预研究中测量了血脂，这些研究考察了甜菜碱（三项研究，n = 151）、叶酸（两项研究，n = 75）和磷脂酰胆碱（一项研究，n = 26）对血浆同型半胱氨酸浓度的影响……他们汇总了各研究的血脂数据，并计算了相对于安慰剂的血脂浓度加权平均变化。与安慰剂相比，补充甜菜碱（6 g/天）6周后，血液低密度脂蛋白胆固醇浓度升高了0.36 mmol/L（95%置信区间：0.25至0.46），甘油三酯浓度升高了0.14 mmol/L（0.04至0.23）。总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值升高了0.23（0.14至0.32）。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度未受影响。每日摄入低于6克甜菜碱的剂量也会升高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但这些变化不具有统计学意义。此外，甜菜碱对低密度脂蛋白胆固醇的影响在干预2周后已显现。补充磷脂酰胆碱（每日约2.6克胆碱）2周后，甘油三酯浓度升高0.14毫摩尔/升（从0.06 mmol/L升至0.21 mmol/L），但对胆固醇浓度无影响。补充叶酸（0.8毫克/天）对血脂浓度无影响。
无水甜菜碱已用于治疗同型半胱氨酸尿症，甜菜碱可能对其他以血浆同型半胱氨酸水平升高为特征的疾病也有帮助。盐酸甜菜碱在某些疾病中用作助消化剂。动物研究表明，甜菜碱在某些情况下可能具有保肝作用。
Cystadane（无水甜菜碱口服溶液）适用于治疗同型半胱氨酸尿症，以降低升高的血液同型半胱氨酸水平。同型半胱氨酸尿症包括胱硫醚β-合成酶 (CBS)、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 和钴胺素辅因子代谢 (CBL) 的缺乏或缺陷。
兽药：甜菜碱葡萄糖醛酸与2-氨基乙醇葡萄糖醛酸一起用作一种产品的活性成分，用于治疗急性或慢性肝脏疾病的症状，例如内源性代谢紊乱、外源性中毒或寄生虫感染相关的疾病。该产品通过注射给药于牛、马、羊、山羊和猪等动物。 /葡糖醛酸甜菜碱/
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药物警告
目前尚不清楚甜菜碱是否会分泌到人乳中（尽管其代谢前体胆碱在人乳中含量较高）。由于许多药物会分泌到人乳中，因此哺乳期妇女服用Cystadane时应谨慎。
Cystadane的治疗应由熟悉同型半胱氨酸尿症患者管理的医生指导。
FDA妊娠风险类别：C /风险无法排除。缺乏充分、对照良好的人体研究，动物研究也未显示对胎儿的风险或缺乏相关数据。如果在妊娠期间服用该药物，则存在对胎儿造成伤害的可能性；但潜在益处可能大于潜在风险。/
胱硫醚β-合成酶 (CBS) 缺乏引起的同型半胱氨酸尿症患者也可能出现血浆蛋氨酸浓度升高。使用胱达坦治疗可能会进一步升高蛋氨酸浓度，因为同型半胱氨酸会重新甲基化为蛋氨酸。已有报道称，高蛋氨酸血症患者出现脑水肿，其中包括少数接受胱达坦治疗的患者。应监测 CBS 缺乏患者的血浆蛋氨酸浓度。应通过饮食调整，并在必要时减少胱硫醚剂量，将血浆蛋氨酸浓度维持在 1,000 μmol/L 以下。
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药效学
甜菜碱可降低由胱硫醚β-合成酶 (CBS)、5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 和钴胺素辅因子 (cbl) 缺乏或缺陷引起的同型半胱氨酸尿症患者的血浆同型半胱氨酸浓度。据估计，同型半胱氨酸可降低至治疗前水平的 20-30%。对同型半胱氨酸尿症患者补充甜菜碱还可改善脑脊液中的代谢异常。报告显示，根据同型半胱氨酸尿症的类型，单独使用甜菜碱的治疗效果可能有限，不足以降低总同型半胱氨酸水平并预防临床症状。对于胱硫醚β-合成酶 (CBS) 缺乏引起的同型半胱氨酸尿症患者，如果饮食治疗后血清总同型半胱氨酸水平仍然很高，则应使用甜菜碱。服用甜菜碱数年的患者未出现耐受性。此外，甜菜碱浓度与同型半胱氨酸浓度不相关。对于MTHFR缺乏症和cbl缺陷的患者，甜菜碱可能会升高血浆蛋氨酸和S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 水平。未限制蛋氨酸摄入的CBS缺乏症患者可能会积累过量的蛋氨酸。临床数据显示，在CBS缺乏症患者中，血浆蛋氨酸水平升高与脑水肿相关。

C5H11NO2

117.15

117.078

107-43-7

590-46-5 (hydrochloride)

247

White to off-white solid powder

1.00 g/mL at 20 °C

301-305 °C (dec.)

-3.25

40.13

0

2

1

8

87.6

0

[O-]C(C([H])([H])[N+](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O

KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C5H11NO2/c1-6(2,3)4-5(7)8/h4H2,1-3H3

2-(trimethylazaniumyl)acetate

Abromine LycineBetaine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。