Thrombin (binds to both active site and exosite 1 of thrombin) [1]

在 P2Y12+/+ 动脉中，比伐卢定（2 mg/kg）推迟了首次血栓的形成和血管闭塞的时间，但两种治疗均未能避免血管闭塞[2]。

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在比伐卢定血管成形术试验 (BAT) 中，4312 例因不稳定型或心肌梗死后心绞痛接受冠状动脉球囊血管成形术的患者中，比伐卢定显著降低了 7 天（比值比 0.78，95% CI 0.62-0.99）和 90 天（比值比 0.82，95% CI 0.70-0.96）死亡、心肌梗死或再次血运重建的复合终点事件；与普通肝素（9.3%，p<0.001）相比，比伐卢定（3.5%）显著降低了大出血事件的发生率[1]。

在 REPLACE-2 试验中，6010 例接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中，比伐卢定（0.75 mg/kg 推注，术中 1.75 mg/kg/h 输注）联合临时使用 GPIIb/IIIa 抑制剂，在死亡、心肌梗死、30 天内紧急血运重建和院内大出血这四个主要终点方面，不劣于肝素联合计划使用 GPIIb/IIIa 抑制剂（9.2% vs 10.0%）；比伐卢定可显著降低大出血（2.4% vs 4.1%，p<0.001）和血小板减少症（0.7% vs 1.7%，p<0.001）的发生率； 12 个月时，比伐卢定组的死亡率为 1.9%，而肝素组为 2.4%，高危亚组的死亡率有显著降低的趋势，包括 >75 岁的患者（3.6% vs 6.9%，p=0.04）、糖尿病患者（2.3% vs 3.9%，p=0.07）、肾功能不全（肌酐清除率 <60 ml/min，4.5% vs 7.1%，p=0.09）和不稳定型心绞痛患者（1.4% vs 3.0%，p=0.02）[1]。

在 P2Y12-/- 小鼠中，比伐卢定 (2 mg/kg) 在 1700 s-1 时显著抑制了胶原涂层表面上的血栓体积；在野生型小鼠中，比伐卢定对胶原蛋白上的血栓体积没有显著影响，但在组织因子包被的表面上，比伐卢定在 871 s⁻¹ 时显著降低了野生型和 P2Y12-/- 小鼠的血栓体积 [2]。

在体内 FeCl₃ 诱导的小鼠肠系膜动脉损伤模型中，比伐卢定（2 mg/kg，静脉注射，损伤前 15 分钟）延迟了 P2Y12+/+ 动脉中首次血栓出现和闭塞的时间，但并未阻止血管闭塞；在 P2Y12+/- 小鼠中，比伐卢定抑制血栓形成约 40 分钟，之后血栓形成过程再次出现 [2]。

在离体灌注室实验前1小时，向小鼠（P2Y12+/+、P2Y12+/- 和 P2Y12-/-）静脉注射比伐卢定（2 mg/kg）。从麻醉小鼠的下腔静脉采集血液，并直接灌注到涂有 III 型胶原蛋白或组织因子的毛细管腔室（直径分别为 282 μm 和 345 μm，流速分别为 1700 s⁻¹ 和 871 s⁻¹）中，持续 2.5 分钟 [2]。

对于活体显微镜观察，在 FeCl₃ 诱导血管壁损伤前 15 分钟，向小鼠静脉注射比伐卢定（2 mg/kg）。在观察肠系膜动脉（剪切速率 1000-1400 s⁻¹）前 10 分钟，经尾静脉注射罗丹明 6G（0.2 mg/mL）。将浸有 12.5% FeCl3 溶液的 2×1 mm 滤纸敷于血管壁 7 分钟，造成血管壁损伤，并记录血小板与血管壁的相互作用 40 分钟，或直至血管完全阻塞并持续 20 秒以上 [2]。

吸收、分布和排泄
静脉注射后，比伐卢定呈线性药代动力学特征。1 mg/kg 的推注剂量后，以 2.5 mg/kg/hr 的速率持续静脉输注 4 小时，平均稳态浓度为 12.3 ± 1.7 mcg/mL。比伐卢定主要通过肾脏途径（20%）和蛋白水解作用从血浆中清除。 0.2 L/kg
3.4 mL/min/kg [肾功能正常]
3.4 mL/min/kg [轻度肾功能不全]
2.7 mL/min/kg [中度肾功能不全]
2.8 mL/min/kg [重度肾功能不全]
1 mL/min/kg [透析依赖患者]

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代谢/代谢物
80% 蛋白质水解

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生物半衰期
肾功能正常：25 分钟（正常情况下）
肌酐清除率 10-29 mL/min：57 分钟
透析依赖患者：3.5 小时

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静脉给药可立即产生抗凝作用，停药后约 1 至 2 小时恢复至基线水平[1].

比伐卢定具有线性药代动力学特征，血浆清除率快（约 3 ml/min/kg），分布容积小（0.2 L/kg）[1].

比伐卢定的半衰期约为 25 分钟，中度肾功能损害（34 分钟）或重度肾功能损害（57 分钟）（肾小球滤过率分别为 30-59 ml/min 和 <30 ml/min）患者的半衰期会延长[1].

该药物主要由血液中的肽酶降解，降解产物经肾脏清除；仅有 20% 的活性部分经肾脏排泄[1].

比伐卢定的血浆浓度-剂量比例关系呈线性，剂量与抗凝效果（通过活化凝血时间和活化部分凝血活酶时间测定）呈正相关[1].

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用比伐卢定的信息。由于该药物经口服吸收，建议使用其他替代药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
除凝血酶和红细胞外，比伐卢定不与血浆蛋白结合。

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急性毒性研究中观察到的比伐卢定毒性作用通常与该药物的药效学作用增强有关[1]。

大鼠皮下注射比伐卢定（剂量高达150 mg/kg/天）后，未观察到对生殖参数的显著不良影响；无致畸性或致突变性；试验动物未观察到抗原或免疫原性反应[1]。

与普通肝素相比，出血并发症减少；比伐卢定与血小板减少症无关[1]。

在REPLACE-2试验中，与肝素联合GPIIb/IIIa抑制剂相比，比伐卢定显著降低了大出血（2.4% vs 4.1%，p<0.001）和血小板减少症（0.7% vs 1.7%，p<0.001）的发生率[1]。

[1]. Bivalirudin: an anticoagulant option for percutaneous coronary intervention.Expert Rev Cardiovasc Ther. 2004 Mar;2(2):153-62.

[2]. Anticoagulants (thrombin inhibitors) and aspirin synergize with P2Y12 receptor antagonism in thrombosis.Circulation. 2003 Nov 25;108(21):2697-703.

比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的合成肽，其氨基酸序列如下：D-Phe、Pro、Arg、Pro、Gly、Gly、Gly、Gly、Asn、Gly、Asp、Phe、Glu、Glu、Ile、Pro、Glu、Glu、Tyr和Leu。它是水蛭素（一种存在于医用水蛭唾液中的天然药物）的同系物，是一种特异性可逆性凝血酶抑制剂，用作抗凝剂。它既是抗凝剂，也是EC 3.4.21.5（凝血酶）抑制剂。比伐卢定是一种由20个氨基酸残基组成的合成肽（凝血酶抑制剂），可逆性抑制凝血酶。一旦与活性位点结合，凝血酶就无法激活纤维蛋白原形成纤维蛋白，而纤维蛋白的形成是血栓形成的关键步骤。它通过静脉注射给药。由于比伐卢定可引起血液淤滞，因此监测血细胞比容、活化部分凝血酶原时间、国际标准化比值和血压的变化至关重要。比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的合成肽，具有凝血酶特异性抗凝血特性。比伐卢定可逆地与凝血酶（包括游离凝血酶和血栓结合凝血酶）的催化位点和阴离子结合位点结合，从而阻止纤维蛋白、因子XIIIa和其他凝血因子的形成和活化。该药主要用于冠状动脉成形术，并常与阿司匹林联合用于治疗不稳定型心绞痛患者。比伐卢定三氟乙酸盐是比伐卢定的三氟乙酸盐形式，比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的合成肽，具有凝血酶特异性抗凝血活性。静脉注射后，比伐卢定可逆性地与凝血酶（包括游离凝血酶和血栓结合凝血酶）的催化位点和阴离子结合位点结合，从而阻止纤维蛋白、因子XIIIa和其他凝血因子的形成和激活。比伐卢定主要用于冠状动脉成形术，常与阿司匹林联合用于不稳定型心绞痛患者。药物适应症：用于治疗肝素诱导的血小板减少症和预防血栓形成。比伐卢定适用于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，以及因不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死而患有中高危急性冠脉综合征并计划接受PCI的患者。 FDA标签显示，Angiox适用于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的成年患者，包括接受急诊PCI的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者。Angiox也适用于计划接受急诊或早期介入治疗的不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死（UA/NSTEMI）成年患者。Angiox应与阿司匹林和氯吡格雷联合使用。治疗动脉粥样硬化和血栓形成的作用机制：Angiox通过与凝血酶的催化位点和阴离子结合位点结合来抑制凝血酶活性。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在血栓形成过程中起着核心作用。它将纤维蛋白原裂解成纤维蛋白单体，并将因子XIII激活为因子XIIIa，使纤维蛋白形成共价交联框架，从而稳定血栓。凝血酶还能激活因子V和VIII，促进凝血酶的进一步生成并激活血小板，刺激其聚集和颗粒释放。

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药效学
比伐卢定通过直接且特异性地结合循环和血栓结合凝血酶的催化位点和阴离子结合位点，发挥其对凝血酶的抑制作用。比伐卢定的作用是可逆的，因为凝血酶会缓慢地裂解凝血酶-比伐卢定键，从而恢复凝血酶的活性位点。

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比伐卢定是一种由水蛭素设计的20个氨基酸的合成肽；它与凝血酶具有高亲和力，形成比伐卢定/凝血酶复合物；一旦结合，凝血酶就会裂解比伐卢定氨基末端的脯氨酰-精氨酰键，从而恢复凝血酶的活性位点功能；与水蛭素/凝血酶复合物相比，比伐卢定/凝血酶复合物的可逆性使其具有安全性优势[1]。

比伐卢定于2000年获得美国FDA批准，用于治疗接受经皮冠状动脉介入治疗的不稳定型心绞痛患者[1]。

比伐卢定无需抗凝血酶作为辅助因子，其抗凝反应可预测，因为它除了凝血酶外不与任何血浆蛋白结合，可抑制液相和纤维蛋白结合的凝血酶，抑制凝血酶介导的血小板活化，并且在富含血小板的血栓存在下仍保持活性，因为它不受血小板因子4的抑制[1]。

在REPLACE-2试验中，与普通肝素联合抗凝血酶原激活剂相比，比伐卢定使每位患者的住院费用降低了约400美元。 GPIIb/IIIa抑制剂主要可减少大出血和血小板减少症的发生[1]。

比伐卢定联合临时性GPIIb/IIIa抑制剂治疗，其对缺血事件的保护作用与普通肝素联合计划性GPIIb/IIIa抑制剂治疗相当，但出血并发症和血小板减少症的发生率显著降低[1]。

在小鼠模型中，比伐卢定与P2Y12拮抗剂协同抑制血栓形成；凝血酶抑制剂联合P2Y12缺陷可消除P2Y12+/-小鼠的血栓形成，表明其具有强大的协同抗血栓作用[2]。

C100H139F3N24O35

2294.3402

2179.989

128270-60-0

Bivalirudin TFA;1191386-55-6

16129704

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

1.675

-2.24

901.57

28

35

67

155

4950

16

CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]5CCCN5C(=O)[C@@H](CC6=CC=CC=C6)N

OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N

InChI=1S/C98H138N24O33/c1-5-52(4)82(96(153)122-39-15-23-70(122)92(149)114-60(30-34-79(134)135)85(142)111-59(29-33-78(132)133)86(143)116-64(43-55-24-26-56(123)27-25-55)89(146)118-67(97(154)155)40-51(2)3)119-87(144)61(31-35-80(136)137)112-84(141)58(28-32-77(130)131)113-88(145)63(42-54-18-10-7-11-19-54)117-90(147)66(45-81(138)139)110-76(129)50-107-83(140)65(44-71(100)124)109-75(128)49-106-73(126)47-104-72(125)46-105-74(127)48-108-91(148)68-21-13-38-121(68)95(152)62(20-12-36-103-98(101)102)115-93(150)69-22-14-37-120(69)94(151)57(99)41-53-16-8-6-9-17-53/h6-11,16-19,24-27,51-52,57-70,82,123H,5,12-15,20-23,28-50,99H2,1-4H3,(H2,100,124)(H,104,125)(H,105,127)(H,106,126)(H,107,140)(H,108,148)(H,109,128)(H,110,129)(H,111,142)(H,112,141)(H,113,145)(H,114,149)(H,115,150)(H,116,143)(H,117,147)(H,118,146)(H,119,144)(H,130,131)(H,132,133)(H,134,135)(H,136,137)(H,138,139)(H,154,155)(H4,101,102,103)/t52-,57+,58-,59-,60-,61-,62-,63-,64-,65-,66-,67-,68-,69-,70-,82-/m0/s1

H-D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH

Bivalirudin Trifluoroacetate; BG-8967; BG8967; BG 8967; Brand name: Angiomax Angiox.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~10 mg/mL (~4.59 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。