| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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描述: BRD6688(BRD-6688;BRD 6688)是一种新型高效的HDAC1/2/3抑制剂,其IC50值分别为21 nM、100 nM和11.48 μM。
| 靶点 |
HDAC2
Histone deacetylase 2 (HDAC2); HDAC1; HDAC3. IC50 values: HDAC1 = 0.001 ± 0.001 μM, HDAC2 = 0.011 ± 0.003 μM, HDAC3 = 0.544 ± 0.205 μM (measured using human recombinant enzymes). [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
与 HDAC1 相比,BRD6688 对 HDAC2 表现出优先结合动力学,且半衰期更长。其对 HDAC2 的停留时间 (T1/2) 为 381 分钟,而对 HDAC1 的停留时间为 65 分钟,动力学选择性高出 6 倍。[1] 在小鼠原代前脑神经元培养物中,用 10 μM 的 BRD6688 处理 24 小时后,组蛋白 H4K12 和 H3K9 的乙酰化水平显著升高,证实了其对内源性 HDAC 的抑制活性。[1]
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| 体内研究 (In Vivo) |
在CK-p25小鼠(一种伴有记忆缺陷的神经退行性疾病模型)中,连续10天每日腹腔注射BRD6688(1 mg/kg)可挽救情境恐惧条件反射行为范式中的记忆缺陷,使小鼠的冻结反应恢复至正常水平,与载体处理的未诱导p25同窝小鼠相比。[1]
在用BRD6688(1 mg/kg,腹腔注射,连续10天)治疗的CK-p25小鼠的海马CA1神经元中,与载体处理组相比,观察到H4K12乙酰化水平升高(配对t检验,结果显著)。[1] |
| 酶活实验 |
使用人重组HDAC进行HDAC抑制实验。化合物以3倍系列稀释法进行12点剂量反应曲线测试,起始浓度为33.33 μM,每个浓度均进行重复测试。将纯化的HDAC与2 μM羧基荧光素标记的乙酰化或三氟乙酰化肽底物(分别为广谱底物A和B)以及待测化合物在室温下于含有50 mM HEPES(pH 7.4)、100 mM KCl、0.01% BSA和0.001% Tween-20的HDAC测定缓冲液中孵育60分钟。加入终浓度为1.5 μM的泛HDAC抑制剂终止反应。通过电泳分离底物和产物,并测定荧光强度。使用四参数逻辑模型计算IC50值。 [1]
结合动力学测量:通过反应进程曲线和稀释实验评估了BRD6688与HDAC1、2和3的缓慢、紧密结合动力学。在不同浓度的化合物存在下,生成了一系列HDAC抑制进程曲线。解离速率通过稀释实验确定。[1] |
| 细胞实验 |
小鼠前脑原代神经元培养物中神经元组蛋白乙酰化水平升高的测定:培养后第13天,用10 μM的BRD6688处理细胞24小时。细胞用甲醛固定,并用乙酰化组蛋白H3赖氨酸9 (AcH3K9) 或乙酰化组蛋白H4赖氨酸12 (AcH4K12) 抗体以及绿色荧光二抗染色。使用微细胞计数器定量细胞荧光信号。计算化合物处理细胞中荧光信号高于载体(DMSO)处理细胞基线阈值的百分比,以确定其疗效。[1]
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| 动物实验 |
CK-p25小鼠模型:3月龄的CK-p25雄性小鼠经6周诱导后,在前脑特异性表达p25。缺乏p25的同窝小鼠作为对照。所有小鼠均为各自基因的杂合子。[1]
化合物给药:BRD6688溶于DMSO(占最终溶液总量的5%),然后用30% Cremophor/65%生理盐水(0.9% NaCl水溶液)稀释,最终配制成1 mg/kg的剂量溶液。溶剂对照组为不含化合物的相同溶液。所有溶液均在注射前立即配制,并在行为学测试前连续10天每日腹腔注射给药。[1] 情境依赖性恐惧条件反射:训练包括让小鼠在条件反射箱中适应3分钟,然后给予足底电击(2秒,0.8 mA恒流)。 30秒后再次施加电击,小鼠在箱内停留15秒。24小时后进行长期记忆测试,将小鼠重新暴露于条件反射环境3分钟,同时测量其僵直行为。[1] 免疫组织化学:将冠状脑切片(40 μm厚)进行透化、封闭处理,并与抗AcH2K12抗体孵育过夜,然后用荧光标记的二抗进行显色。神经元核用Hoechst 33342染色。使用共聚焦显微镜在相同设置下采集图像。使用Hoechst信号通道,在每个实验条件下选择20-40个具有代表性的非凋亡细胞,并测量AcH2K12信号强度的平均值。定量分析由一位对分组情况不知情的实验人员使用ImageJ软件完成。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
BRD6688表现出良好的脑渗透性。根据组织结合试验,测得脑内游离分数(fu)为0.54(54%)。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
BRD6688 显示出较低的潜在心脏毒性,并且对多种生物靶点具有较高的特异性。[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
BRD6688 是一种基于邻氨基苯胺的动力学选择性 HDAC2 抑制剂。它包含一个富含 sp3 杂化基团的连接基序和一个 4-吡啶基 14 Å 内腔基序。该化合物对 HDAC2 表现出优异的热力学选择性,与其他测试的 I 类(>17 倍)和 II 类(>500 倍)HDAC 亚型相比,选择性更高。 [1]
模拟脑内10 mg/kg剂量的BRD6688靶点结合曲线显示,其动力学选择性呈现三个阶段:初始阶段(0-60分钟)对HDAC1具有良好的动力学选择性(2.5-20倍);中间交叉阶段,HDAC1和HDAC2的结合率相当;随后是终末阶段(t > 6小时),对HDAC2具有高且持续的动力学选择性(3-50倍),同时始终保持对HDAC3的高动力学选择性。BRD6688对HDAC2的结合率在数小时内超过50%。 [1] BRD6688首次用于证明选择性药理抑制HDAC2是可行的,并且抑制其催化活性可能作为一种治疗方法,以增强阿尔茨海默病、精神分裂症和创伤后应激障碍(PTSD)等神经和精神疾病中受损的学习和记忆过程。[1] |
| 分子式 |
C16H18N4O
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|---|---|
| 分子量 |
282.34
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| 精确质量 |
282.148
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| 元素分析 |
C, 68.06; H, 6.43; N, 19.84; O, 5.67
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| CAS号 |
1404562-17-9
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| 相关CAS号 |
1404562-17-9
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| PubChem CID |
66575862
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
528.2±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
273.3±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.679
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| LogP |
0.84
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| tPSA |
71.2
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
350
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1(C(NC2=CC(C3C=CN=CC=3)=CC=C2N)=O)CCCC1
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| InChi Key |
YZXBMJVMSBSGMM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C16H18N4O/c17-14-4-3-13(12-5-7-18-8-6-12)11-15(14)19-16(21)20-9-1-2-10-20/h3-8,11H,1-2,9-10,17H2,(H,19,21)
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| 化学名 |
N-(2-amino-5-pyridin-4-ylphenyl)pyrrolidine-1-carboxamide
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| 别名 |
BRD6688; BRD 6688; BRD-6688
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5418 mL | 17.7091 mL | 35.4183 mL | |
| 5 mM | 0.7084 mL | 3.5418 mL | 7.0837 mL | |
| 10 mM | 0.3542 mL | 1.7709 mL | 3.5418 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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