| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NS4B ( IC50 = 24 nM ); H1 histamine receptor
Hepatitis C Virus (HCV) NS5A protein (KD = 0.8 μM in binding assay; IC50 = 1.2 μM for HCV replicon inhibition) [1] Transient Receptor Potential Canonical 5 (TRPC5) (IC50 = 37 nM for TRPC5-mediated Ca²⁺ influx; Ki = 29 nM for TRPC5 binding via ITC) [2] Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (inhibits activity with IC50 = 2.5 μM) [3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Clemizole Hydrochloride（也称为 AL 20、P 48 和/或 Reactrol）是瞬时受体电位通道 TRPC5（典型瞬时受体电位通道 5）的有效抑制剂，也是 H1 组胺受体拮抗剂。发现它能显着抑制 HCV 复制。 Clemizole 对 NS4B 与 RNA 结合的 IC50 为 24±1 nM，而其对病毒复制的 EC50 为 8 µM。 Clemizole 在低微摩尔范围 (IC50 = 1.0-1.3 µM) 内有效阻断 TRPC5 电流和 Ca(2+) 进入。 Clemizole 不仅能有效阻断 U-87 胶质母细胞瘤细胞系中异源表达的 TRPC5 同聚体，还能有效阻断 TRPC1:TRPC5 异聚体以及天然 TRPC5 样电流。激酶测定：克立咪唑与 NS4B 结合 RNA 的 IC50 为 24±1 nM，而其对病毒复制的 EC50 为 8 µM。 Clemizole 在低微摩尔范围 (IC50 = 1.0-1.3 µM) 内有效阻断 TRPC5 电流和 Ca(2+) 进入。细胞分析：发现 Clemizole Hydrochloride 可抑制细胞培养物中的 HCV RNA 复制，这是通过抑制 NS4B 的 RNA 结合介导的，对宿主细胞几乎没有毒性。克立咪唑对 W55R 突变体 J6/JFH RNA 的 EC50 约为 18 µM（野生型 RNA EC50 的 2.25 倍）。 Clemizole 是一种新型 TRPC5 通道抑制剂。 Clemizole 可在低微摩尔范围内有效阻断 TRPC5 电流和 Ca2+ 进入 (IC50=1.0-1.3 µM)。 Clemizole 对 TRPC5 的选择性是 TRPC4β 的 6 倍 (IC50=6.4 µM)，TRPC5 的结构最接近，并且对 TRPC3 (IC50=9.1 µM) 和 TRPC6 (IC50=11.3 µM) 的选择性几乎是 10 倍。盐酸克立咪唑是一种新型 TRPC5 阻断剂，半数抑制浓度为 1.1 µM。浓度-反应曲线证实了克立咪唑对 TRPC5 的浓度依赖性阻断，并显示表观 IC50 为 1.1±0.04 µM。
Clemizole在Huh7细胞中剂量依赖性抑制HCV亚基因组复制子RNA的复制，IC50为1.2 μM；浓度高达10 μM时对Huh7细胞无显著细胞毒性（MTT实验中CC50>10 μM），且处理24小时后，Huh7细胞内的Clemizole浓度是细胞外的3.2倍[1] Clemizole在稳定表达人TRPC5的HEK293细胞中，强效且选择性抑制组胺诱导的TRPC5介导的钙内流，IC50为37 nM；浓度高达10 μM时，对其他TRP通道（TRPC1、TRPC3、TRPC6、TRPV1、TRPV2、TRPA1）的抑制率<10%；在表达内源性TRPC5的大鼠PC12细胞中，其抑制TRPC5依赖的钙信号的EC50为45 nM，且不改变TRPC5的蛋白表达水平（蛋白质印迹法）[2] Clemizole在人肝微粒体中抑制CYP3A4活性的IC50为2.5 μM，而浓度高达10 μM时对CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2无影响[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
盐酸克立咪唑的血浆半衰期出人意料地短（测量为 0.15 小时）；它在 C57BL/6J 小鼠中非常快速地生物转化为葡萄糖醛酸苷 (M14) 和脱烷基化代谢物 (M12) 以及多种较小的代谢物
在人源化肝脏嵌合FRG小鼠中，口服Clemizole（10 mg/kg）后，肝脏药物浓度达峰时间为1小时，峰浓度（Cmax）为256 ng/g，可使人人肝细胞中CYP3A4活性降低60%；与CYP3A4抑制剂酮康唑联用后，Clemizole的血浆浓度升高2.3倍，代谢谱无变化[3] 在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠过敏性气道炎症模型中，腹腔注射Clemizole（5、10 mg/kg）可剂量依赖性减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中的嗜酸性粒细胞数量，抑制率分别为40%和60%；肺组织病理分析显示炎症细胞浸润减少，哮喘症状评分较溶媒组降低35%-55%[2] |
| 酶活实验 |
Clemizole 对于 NS4B 结合 RNA 的 IC50 为 24±1 nM，对于病毒复制的 EC50 为 8 µM。在低微摩尔范围内 (IC50 = 1.0-1.3 µM)，克立咪唑有效抑制 TRPC5 电流和 Ca(2+) 进入。
1. HCV NS5A结合的微流控亲和分析实验：通过胺偶联法将重组HCV NS5A蛋白（1-213位氨基酸）固定在微流控芯片通道表面；在25℃下以20 μL/min的流速注入系列浓度的Clemizole（0.1-10 μM）运行缓冲液；实时监测表面等离子体共振（SPR）信号的结合相（200秒）和解离相（300秒）；将结合数据拟合至1:1朗缪尔模型，计算解离常数（KD）[1] 2. NS5A-抗体竞争ELISA实验：将重组HCV NS5A蛋白（1 μg/孔）包被在96孔板，37℃下与系列浓度的Clemizole（0.1-10 μM）孵育1小时；加入抗NS5A单克隆抗体继续孵育1小时；通过辣根过氧化物酶（HRP）偶联检测抗体结合情况，测定450 nm处吸光度，计算抗体结合抑制的IC50[1] 3. TRPC5结合的等温滴定量热法（ITC）实验：将重组人TRPC5胞内域蛋白（10 μM）加入等温滴定量热仪的样品池（25℃）；每隔2分钟逐滴加入Clemizole（50 μM），每次10 μL；监测每次注射的热效应变化，计算结合常数（Ki）、结合化学计量比（n）和结合焓（ΔH）[2] 4. 脂质体中TRPC5通道活性实验：将纯化的TRPC5蛋白重构到含钙敏感荧光探针的脂质囊泡中；加入系列浓度的Clemizole（10 nM-10 μM），并用组胺（100 μM）触发通道开放；检测激发光485 nm/发射光520 nm处的荧光强度，定量钙内流并计算IC50[2] |
| 细胞实验 |
Huh7.5细胞保存在添加有10% FBS、1% L-谷氨酰胺、1%青霉素、1%链霉素和1%非必需氨基酸的DMEM中。用 0.05% 胰蛋白酶-0.02% EDTA 处理并以 1:5 稀释度接种后，细胞系每周传代两次。使用胰蛋白酶消化并在 700 g 下离心五分钟来收集未汇合的 Huh7.5 细胞。经过 3 次冰冷的无 RNase PBS 洗涤后，将细胞以 1.5 x 107 细胞/mL 的密度重悬于 PBS 中。使用 T7 MEGAscript 试剂盒，通过转录生成 XbaI 线性化 DNA 模板，以创建用于电穿孔的野生型或突变型 FL-J6/JFH-5'C19Rluc2AUbi RNA。随后进行纯化（RNA 转录和荧光标记）。在 2 毫米间隙比色皿 (BTX) 中，我们将 5 µg RNA 与 400 µL 洗涤的 Huh7.5 细胞混合。然后，我们使用 BTX-830 电穿孔仪产生脉冲（0.82 kV，五个 99 µs 脉冲）。将脉冲细胞稀释到 10 mL 生长培养基中，该培养基在 25°C 下恢复 10 分钟后已预热。六孔板接种来自多次电穿孔的普通细胞储备（每孔 5×105 细胞）。 24小时后，更换培养基，并用筛选中发现的不同抑制物质（例如盐酸克立咪唑）的连续稀释液培养细胞。对 18 种已鉴定的市售化合物中的 17 种进行了分析。对于水溶性化合物，使用未处理的细胞作为阴性对照。未经处理的细胞在等浓度溶剂存在下培养，作为已溶解在 DMSO 中的化合物（如盐酸克立咪唑）的阴性对照。介质每天都会更换。处理后 72 小时对细胞进行荧光素酶测定和基于 Alamar Blue 的活力测定。经过 72 小时的处理后，将细胞与 10% Alamar Blue 试剂一起在 37°C 下孵育 3 小时。然后使用 FLEXstation II 384 扫描板并检测荧光。未经处理的样品或在 DMSO 存在下生长的样品的信号归一化取决于用于溶解抑制化合物（例如盐酸克立咪唑）的溶剂、水或 DMSO[1]。
1. HCV复制子抑制实验：将Huh7细胞以1×10⁴个/孔的密度接种于96孔板，培养24小时；转染HCV亚基因组复制子RNA，同时用系列浓度的Clemizole（0.1-10 μM）处理72小时；提取细胞总RNA，通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测HCV RNA水平（以GAPDH为内参）；计算HCV复制抑制率并确定IC50[1] 2. 细胞活力实验：将Huh7细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，用Clemizole（0.1-20 μM）处理72小时；加入MTT试剂，37℃孵育4小时；用DMSO溶解甲臜结晶，测定570 nm处吸光度，计算细胞活力和CC50[1] 3. TRPC5钙通量实验：将HEK293-TRPC5细胞以2×10⁴个/孔接种于96孔黑壁板，加载Fura-2 AM荧光染料，37℃孵育30分钟；室温下用Clemizole（10 nM-10 μM）预处理细胞10分钟；加入组胺（100 μM）刺激，通过荧光仪检测激发光340/380 nm、发射光510 nm处的荧光强度；计算钙内流抑制率和IC50[2] 4. TRPC5表达的蛋白质印迹实验：收集经Clemizole（1-10 μM）处理24小时的HEK293-TRPC5细胞；提取总细胞蛋白，经SDS-PAGE分离后转膜，用抗TRPC5和抗GAPDH抗体孵育；定量条带强度以评估TRPC5蛋白水平[2] |
| 动物实验 |
小鼠：分别向8只对照NOG小鼠和8只人源化TK-NOG小鼠口服25 mg/kg剂量的克米唑后30分钟采集血样。向每组3只C57BL/6J小鼠口服克米唑（25 mg/kg）后，分别于15、30、1、2、4和6小时采集血样进行分析。另取8只人源化TK-NOG小鼠，口服克米唑（25 mg/kg），同时或不同时口服利托那韦（20 mg/kg），用于药物相互作用（DDI）研究。给药30分钟后采集血样。此外，其中六只小鼠口服去溴喹诺酮（10 mg/kg），同时或不同时服用利托那韦（20 mg/kg），两小时后采集血浆样本进行检测。
1. 人源化肝嵌合小鼠模型制备：使用8周龄雌性FRG小鼠（15-20 g）；连续3天腹腔注射他莫昔芬（10 mg/kg）诱导肝损伤；通过脾脏注射移植人原代肝细胞（1×10⁶个细胞/只小鼠）；移植后8周通过人白蛋白ELISA确认人肝细胞嵌合率（>70%）[3] 2. 克米唑药代动力学研究：将人源化肝小鼠随机分为若干组（每组n=6）；每日一次，连续 7 天，通过灌胃给予 Clemizole，剂量分别为 5、10、20 mg/kg（溶于 0.5% 甲基纤维素中）；分别于给药后 0、0.5、1、2、4、8、24 小时采集血浆和肝组织样本；通过 LC-MS/MS 定量 Clemizole 的浓度 [3] 3. 药物相互作用研究：将 Clemizole（10 mg/kg，口服）和酮康唑（5 mg/kg，口服）共同给予人源化肝小鼠；在相同时间点采集血浆样本，并检测克米唑水平及其代谢产物（M1：N-去甲基化克米唑；M2：羟基化克米唑）[3] 4. 小鼠过敏性气道炎症模型：使用6-8周龄雌性BALB/c小鼠（18-22 g）；于第0天和第7天腹腔注射卵清蛋白（OVA）+氢氧化铝佐剂致敏小鼠；于第14天至第21天经鼻内给予OVA（100 μg/只）进行激发；在每次OVA激发前30分钟给予克米唑（5、10 mg/kg，腹腔注射）或载体（0.9%生理盐水+5% DMSO）；在最后一次激发后24小时收集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行嗜酸性粒细胞计数，并采集肺组织进行H&E染色[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在人源化肝FRG小鼠中，克米唑的口服生物利用度=35%，血浆Tmax=1小时，Cmax=187 ng/mL（10 mg/kg剂量），末端半衰期（t₁/₂）=4.2小时，分布容积（Vd）=1.8 L/kg[3]
克米唑主要在人肝细胞中通过CYP3A4代谢，产生两种主要代谢物：M1（N-去甲基化克米唑，占总代谢物的65%）和M2（羟基化克米唑，占总代谢物的25%）；在野生型小鼠中，它由 CYP2C9 代谢，半衰期较长（6.8 小时）[3] 克莱米唑 能有效穿过细胞膜，在 Huh7 细胞中，治疗后 24 小时细胞内/细胞外浓度比为 3.2 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠腹腔注射Clemizole的LD50为250 mg/kg，口服LD50>500 mg/kg[2]
亚慢性毒性：小鼠口服Clemizole（10 mg/kg/天）30天，体重、器官重量或血清ALT/AST/肌酐水平无显著变化；肝脏、肾脏和肺脏的组织病理学分析显示无异常病变[2] 血浆蛋白结合率：克米唑在人血浆中的血浆蛋白结合率为89%，在小鼠血浆中的血浆蛋白结合率为85%（超滤试验）[3] 药物相互作用：与CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）合用可使克米唑在人源化肝小鼠中的血浆浓度增加2.3倍，但未增加毒性代谢物[3] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
克米唑属于苯并咪唑类化合物，其结构为1H-苯并咪唑，在2位和1位分别被吡咯烷-1-基甲基和4-氯苄基取代。它是一种组胺拮抗剂。克米唑属于吡咯烷类、苯并咪唑类和一氯苯类化合物。它是克米唑(1+)的共轭碱。它来源于1H-苯并咪唑的氢化物。
克米唑是一种经典的第一代H1抗组胺药，最初获批用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹；通过微流控亲和力分析，它被鉴定为一种新型 HCV NS5A 抑制剂，代表了一种 HCV 治疗的再利用候选药物[1] Clemizole 是第一个报道的选择性 TRPC5 通道抑制剂，其作用机制是通过阻断 TRPC5 的孔区来抑制 Ca²⁺ 内流（而不是通过受体结合或信号通路调节）；它在过敏性气道炎症中显示出潜在的治疗效果，提示TRPC5可能是哮喘治疗的靶点[2] 人源化肝嵌合FRG小鼠能够准确预测克米唑在人体内的代谢（CYP3A4介导）和药物相互作用，证实了该模型在临床前药物代谢研究中的实用性[3] 克米唑可溶于DMSO（20 mM）、乙醇（10 mM）和pH 7.4的水性缓冲液（1 mM），并在37°C的细胞培养基中稳定长达72小时[1,2] |
| 分子式 |
C19H20CLN3
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|---|---|
| 分子量 |
325.8352
|
| 精确质量 |
325.134
|
| 元素分析 |
C, 70.04; H, 6.19; Cl, 10.88; N, 12.90
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| CAS号 |
442-52-4
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| 相关CAS号 |
Clemizole hydrochloride; 1163-36-6; Clemizole-d4; 6011-39-8 (penicillin); 17162-20-8 (sulfate)
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| PubChem CID |
2782
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
506.1±40.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
259.9±27.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.656
|
| LogP |
5.1
|
| tPSA |
21.06
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
2
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
377
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| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
ClC1=CC=C(C=C1)CN2C(CN3CCCC3)=NC4=CC=CC=C24
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| InChi Key |
CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H20ClN3/c20-16-9-7-15(8-10-16)13-23-18-6-2-1-5-17(18)21-19(23)14-22-11-3-4-12-22/h1-2,5-10H,3-4,11-14H2
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| 化学名 |
1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzimidazole
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| 别名 |
Clemizole; AL 20; AL20; AL-20; P 48; Reactrol
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| HS Tariff Code |
2934.99.03.00
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0690 mL | 15.3450 mL | 30.6899 mL | |
| 5 mM | 0.6138 mL | 3.0690 mL | 6.1380 mL | |
| 10 mM | 0.3069 mL | 1.5345 mL | 3.0690 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00945880 | Completed | Drug: clemizole hydrochloride | Hepatitis C | Eiger BioPharmaceuticals | July 2009 | Phase 1 |
| NCT04462770 | Completed | Drug: Placebo Drug: EPX-100 (Clemizole HCl) |
Dravet Syndrome | Epygenix | September 15, 2020 | Phase 2 |
| NCT04069689 | Completed | Drug: Placebos Drug: EPX-100 (Clemizole Hydrochloride) |
Dravet Syndrome | Epygenix | August 29, 2019 | Phase 1 |
 Electrophysiological characterization of clemizole-mediated TRPC5 block.Mol Pharmacol.2014 Nov;86(5):514-21 |
|---|
 Clemizole-mediated block of TRPC5 is independent from intracellular components.Mol Pharmacol.2014 Nov;86(5):514-21 |
 Concentration-dependent inhibition of TRPC5 by clemizole.Mol Pharmacol.2014 Nov;86(5):514-21 |
|---|
 Clemizole-mediated effect on other TRP channels.Mol Pharmacol.2014 Nov;86(5):514-21 |
 Clemizole blocks riluzole-activated heteromeric TRPC1:TRPC5 and endogenously expressed TRPC5 channels in U87 glioblastoma cells.Mol Pharmacol.2014 Nov;86(5):514-21 |
Quifenadine hydrochloride
H3R Antagonist 8
Zolantidine
A-423579
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