| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
EZH2 (wild‑type) – biochemical IC50 = 0.002 μM (2 nM) [1];
EZH2 (Y641N mutant) – IC50 = 0.0031 μM (3.1 nM) [1]; EZH1 – IC50 = 52 ± 11 nM [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
EZH2抑制剂CPI-1205治疗可诱导多发性骨髓瘤和浆细胞瘤细胞模型发生凋亡
细胞实验:先前研究报道,CPI-1205治疗可诱导多发性骨髓瘤和浆细胞瘤细胞模型发生凋亡。CPI-1205在针对30种其他组蛋白或DNA甲基转移酶的测试中也表现出良好的选择性。此外,CPI-1205 在针对增强子同源物 1 (EZH1) 的测试中表现出中等的选择性,EZH1 是一种与 EZH2 高度相关的甲基转移酶。 CPI-1205 在闪烁邻近分析 (SPA) 中显示出对野生型 EZH2 (IC50 = 0.002 μM) 和 Y641N 突变体 (IC50 = 0.0031 μM) 的强效生化抑制作用。在测量整体 H3K27me3 水平的 HeLa 细胞作用机制 (MOA) 分析中,其 EC50 为 0.032 μM。化合物 13 对 EZH1 表现出中等的选择性 (IC50 = 52 ± 11 nM)。在 EZH2 中引入单个 C663S 突变(相当于 EZH1 的残基)降低了抑制剂的效力,这与观察到的 EZH1/EZH2 选择性一致。化合物 13 针对 30 种其他组蛋白或 DNA 甲基转移酶进行了测试,结果显示其具有良好的选择性。体外分析表明,该化合物对 CYP450 酶 1A2、2C9、2C8、2D6 和 3A4 没有表现出时间依赖性抑制 (TDI)。在 10 μM 浓度下,对 54 种受体、转运蛋白和离子通道进行了二级药理学筛选,结果显示没有靶点的抑制率超过 50%。hERG 结合 IC50 测定值为 21.3 μM,远高于预测的患者体内游离浓度。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
CPI-1205 具有优异的口服生物利用度。重复给药耐受性良好,未观察到明显的体重下降。CPI-1205 在大鼠和犬体内的清除率均较高(分别为 3.19 L/h/kg 和 1.41 L/h/kg),但在两种动物中均表现出良好的口服生物利用度(大鼠为 44.6%,犬为 46.2%)。在为期 28 天的 GLP 毒理学研究中,CPI-1205 耐受性良好,所有不良反应均可在恢复期内逆转。在 KARPAS-422 B 细胞淋巴瘤异种移植模型(雌性 CB-17 SCID 小鼠)中,每日两次 (BID) 口服 160 mg/kg 的 CPI-1205,持续 25 天,可显著抑制肿瘤生长,肿瘤生长抑制率 (TGI) 较溶剂对照组高出 97% 以上。该化合物耐受性良好,未观察到明显的体重下降。对第25天末次给药后1小时采集的肿瘤组织进行药效学分析显示,与载体对照组相比,H3K27me3/整体H3比值降低了47%。末次给药后1小时,化合物13的血浆和肿瘤浓度分别为11,388 ng/mL (~22 μM) 和5,286 ng/g (~10 μM)。[1]
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| 酶活实验 |
采用闪烁邻近分析法 (SPA) 测定了 CPI-1205 的生化抑制活性。反应体系包含重组 PRC2 复合物、生物素标记的寡核小体底物、H3K27me3 激活肽和 [3H]‐S‐腺苷‐L‐蛋氨酸 ([3H]‐SAM)。将反应体系孵育后,使用闪烁计数器检测信号。IC50 值由浓度-效应曲线计算得出,每个值代表至少两次独立测定的平均值。对于 EZH1 抑制,采用类似的 SPA 方法,使用含有 EZH1 的重组 PRC2。为了评估 Cys663 的作用,将突变体 EZH2 (C663S) 整合到重组 PRC2 中,并在相同的测定条件下测定抑制剂的效力。[1]
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| 细胞实验 |
使用 HeLa 细胞进行作用机制 (MOA) 实验,评估了 CPI-1205 的细胞效力。将细胞用化合物处理特定时间后,定量分析 H3K27me3 的总体水平。根据浓度-效应曲线确定 EC50 值 (0.032 μM),即使 H3K27me3 水平相对于对照组降低 50% 所需的浓度。详细的实验条件(细胞接种密度、处理时间和检测方法,例如 ELISA 或 Western blot)见本文的补充信息。[1]
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| 动物实验 |
配制于 10% DMSO + 60% PEG400 + 30% ddH2O 中;每日两次口服,剂量为 160 mg/kg;灌胃给药于 CB-17 SCID 小鼠。
为进行体内药代动力学研究,CPI-1205 配制成静脉注射 (iv) 剂型(溶剂为 5:25:70 DMA/PEG400/20% SBECD),以及口服 (po) 剂型(溶剂为 0.5% 甲基纤维素,pH 值调节至 3–4)。雄性 Balb/C 小鼠分别接受单次静脉注射 1 mg/kg 和单次口服 100 mg/kg。为进行大鼠和犬的药代动力学研究,雄性 Sprague-Dawley 大鼠分别接受静脉注射 1 mg/kg 和口服 25 mg/kg;雄性比格犬分别接受静脉注射 1 mg/kg 和口服 5 mg/kg。在不同时间点采集血样,并采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆浓度,以确定药代动力学(PK)参数。在KARPAS-422疗效研究中,将荷瘤雌性CB-17 SCID小鼠以160 mg/kg的剂量,每日两次(BID)口服给予化合物13,持续25天。定期测量肿瘤体积和体重。研究结束时,在末次给药后1小时采集肿瘤和血浆样本,用于PK/PD分析。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠药代动力学(静脉注射 1 mg/kg 和口服 100 mg/kg 后):CL = 2.16 L/h/kg(占肝血流量的 40%),t1/2 = 1.63 h,Vss = 1.4 L/kg,AUC0‑∞ = 88.88 μM·h(游离药物 = 1.87 μM·h),Cmax = 67.36 μM(游离药物 = 1.41 μM),口服生物利用度 F = 100%,血浆游离药物分数 fu = 0.021 [1]。
大鼠药代动力学(静脉注射 1 mg/kg,口服 25 mg/kg):CL = 3.19 L/h/kg(占肝血流量的 97%),t1/2 = 0.65 h,Vd = 3.2 L/kg,AUC0‑∞ = 7.06 μM·h(游离药物 = 0.713), Cmax = 5.88 μM(游离浓度 = 0.593),tmax = 0.50 h,F = 44.6%,fu = 0.098 [1]。 犬药代动力学(静脉注射 1 mg/kg,口服 5 mg/kg):CL = 1.41 L/h/kg(占肝血流量的 76%),t1/2 = 1.84 h,Vd = 1.6 L/kg,AUC0‑∞ = 3.19 μM·h(游离浓度 = 0.309),Cmax = 1.24 μM(游离浓度 = 0.120),tmax = 1.67 h,F = 46.2%,fu = 0.089 [1]。 体外 ADME:cLogP = 3.41,亲脂性效率 (LiPE) = 4.2。小鼠肝微粒体 CLint = 131 μL/min/mg;大鼠 = 71.3;犬 = 52.4;人 = 73.6。血浆蛋白结合率(结合百分比):小鼠 = 97.8%,大鼠 = 83.1%,犬 = 64.3%,人 = 83.3%。10 μM 时的 CYP 抑制率:CYP3A4 = 5.0%,CYP2D6 = 26.1%,CYP2C8 = 18.9%,CYP1A2 = 28.6%,CYP2C9 = 5.4% [1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
一项为期28天的GLP毒理学研究在Sprague-Dawley大鼠中进行,每日一次(QD)灌胃给予100、300和600 mg/kg的剂量,随后进行4周的恢复期。在比格犬中,该化合物每日两次(BID)以50、150和500 mg/kg的剂量给药,持续28天,同样进行4周的恢复期。CPI-1205总体耐受性良好,所有不良反应在恢复期内均可逆转。未观察到时间依赖性的CYP抑制。hERG结合IC50为21.3 μM,表明在治疗浓度下QT间期延长的风险较低。在10 μM的浓度下,该化合物对54种受体、转运蛋白和离子通道中的任何靶点的抑制率均未超过50%。[1]
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| 参考文献 |
J Med Chem.2016 Nov 10;59(21):9928-9941.
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| 其他信息 |
利拉美司他是一种强效且选择性的组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂。利拉美司他是一种口服的选择性组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。口服后,利拉美司他可选择性地抑制野生型和突变型EZH2的活性。抑制EZH2可特异性地阻止组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27)的甲基化。组蛋白甲基化水平的降低会改变与癌症通路相关的基因表达模式,并导致表达EZH2的癌细胞增殖减少。EZH2是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HMT),也是多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基。它在多种癌细胞中过表达或发生突变,并在肿瘤细胞增殖中发挥关键作用。其表达与肿瘤发生、发育、干细胞自我更新、迁移和血管生成相关。
CPI-1205是一种基于吡啶酮-吲哚的EZH2抑制剂,可与S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)竞争性结合。相关类似物(10)与人PRC2的共晶体结构(PDB代码:5LS6)显示,该抑制剂结合于EZH2 SET结构域、EZH2 N端SAL区和EED的界面。这种结合诱导了一种构象,其中EZH2 SET结构域的C端占据组蛋白结合槽,关闭赖氨酸通道,使底物结合不相容。该化合物拟用于治疗B细胞淋巴瘤,包括携带EZH2激活突变(例如Y641N)的淋巴瘤。 I期临床试验信息:NCT02395601。CPI-1205的合成采用钯催化的分子内C-N芳基化反应,规模大于100克。[1] |
| 分子式 |
C27H33F3N4O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
518.57
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| 精确质量 |
518.25
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| 元素分析 |
C, 62.54; H, 6.41; F, 10.99; N, 10.80; O, 9.26
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| CAS号 |
1621862-70-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
78320408
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
692.5±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
372.6±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.590
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| LogP |
3.94
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| tPSA |
75.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
926
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
FC(C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C1([H])[H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])N1C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(C(N([H])C([H])([H])C2C(N([H])C(C([H])([H])[H])=C([H])C=2OC([H])([H])[H])=O)=O)=C1C([H])([H])[H])(F)F
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| InChi Key |
HPODOLXTMDHLLC-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H33F3N4O3/c1-16-13-23(37-4)21(25(35)32-16)14-31-26(36)24-18(3)34(22-8-6-5-7-20(22)24)17(2)19-9-11-33(12-10-19)15-27(28,29)30/h5-8,13,17,19H,9-12,14-15H2,1-4H3,(H,31,36)(H,32,35)/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
(R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 :Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案: 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9284 mL | 9.6419 mL | 19.2838 mL | |
| 5 mM | 0.3857 mL | 1.9284 mL | 3.8568 mL | |
| 10 mM | 0.1928 mL | 0.9642 mL | 1.9284 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。