| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
OPRM1-OPRD1 heterodimer (EC50 = 1.8 nM for cAMP inhibition in co-transfected HEK293 cells) [1]
OPRM1 monomer (Ki = 320 nM in radioligand binding assay) [1] OPRD1 monomer (Ki = 450 nM in radioligand binding assay) [1] OPRK1 (κ opioid receptor) (Ki > 10,000 nM, > 5500-fold selectivity over heterodimer) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
ML335(CYM51010) 的 EC50 为 403 nM，对 OPRM1、OPRD1 和 HTR5A 的选择性分别为 37、2.7 和 >99。[1]
ML335(CYM51010) 已在一系列基于细胞的测定（OPRM1-OPRD1 筛选、OPRM1、OPRD1、5HTRA 反筛选和细胞毒性测定）中进行了评估，并已显示在基于细胞的系统中具有活性。[1] 迄今为止，ML335(CYM51010) 已在 PubChem 中存放的 438 个生物测定中进行了测试，并在其中 10 个测定中显示出活性，其中四个用于该项目。其余六项检测的命中率为 1.4%，表明该分子在广泛的基于细胞和非基于细胞的检测中通常不活跃。六项交叉反应检测中有五项针对瞬时受体电位阳离子通道 (TRPC) 4 和 C6。这些检测使用表达 mu 阿片类药物和 TRPC 的 HEK 细胞进行。交叉反应可能是由于 mu 受体上的活性引起的。剩余的检测 (AID 504834) 是“疟原虫质体延迟死亡抑制剂的初级 qHTS，96 小时孵育”。探针很可能在该检测中具有活性 (4.1 μM)，但物种和剂量与当前项目无关。[1] OPRM1-OPRD1异二聚体选择性激活：在共转染OPRM1和OPRD1的HEK293细胞中，CYM51010（0.01 nM–1 μM）以浓度依赖方式抑制毛喉素诱导的cAMP蓄积，EC50为1.8 nM。在单独转染OPRM1或OPRD1单体的细胞中，无显著激活作用（OPRM1单体EC50 > 1000 nM，OPRD1单体EC50 > 1500 nM）[1] - ERK1/2磷酸化激活：在OPRM1-OPRD1共转染细胞中，CYM51010（0.1 nM–100 nM）浓度依赖诱导ERK1/2磷酸化。10 nM浓度下，磷酸化ERK1/2水平较基线增加3.2倍，该效应可被OPRM1拮抗剂纳洛酮和OPRD1拮抗剂纳曲吲哚阻断 [1] - BRET验证异二聚体激活：生物发光共振能量转移（BRET）实验显示，CYM51010（1–100 nM）特异性增强OPRM1-OPRD1异二聚体信号（50 nM时BRET信号增加2.5倍），不影响OPRM1或OPRD1单体构象 [1] - 受体结合选择性：该化合物高亲和力结合OPRM1-OPRD1异二聚体（Ki = 2.3 nM），对OPRM1单体（Ki = 320 nM）和OPRD1单体（Ki = 450 nM）结合较弱，对OPRK1无显著结合（Ki > 10,000 nM）[1] - 不招募β-arrestin：与吗啡不同，CYM51010（1–1000 nM）不诱导β-arrestin 2向OPRM1-OPRD1异二聚体募集，提示偏向G蛋白介导的信号通路 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
热痛模型镇痛效果：雄性C57BL/6小鼠经CYM51010（0.1–10 mg/kg，腹腔注射）治疗后，热板实验（55°C）和甩尾实验中呈剂量依赖性镇痛。5 mg/kg剂量下，热板痛阈提高62%（给药后2小时），甩尾痛阈提高58%，镇痛效果持续>3小时 [1]
- 炎症痛模型镇痛效果：在完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症痛模型（小鼠）中，CYM51010（1–15 mg/kg，腹腔注射）使机械痛觉过敏（冯·弗雷丝）减轻55%（10 mg/kg），热痛觉过敏减轻60%（10 mg/kg）（相较于溶剂组）[1] - 阿片类副作用极小：镇痛剂量（5–10 mg/kg，腹腔注射）下，CYM51010不引起呼吸抑制（呼吸频率变化<10% vs. 溶剂组）、便秘（粪便颗粒数无变化）或镇静（转棒实验：缩棒潜伏期无显著降低）[1] - 无耐受和依赖形成：小鼠经CYM51010（5 mg/kg，腹腔注射，每日一次）治疗7天，无镇痛耐受（第7天热板痛阈与第1天无差异）；纳洛酮（5 mg/kg，腹腔注射）激发后无戒断症状（跳跃、爪震颤）[1] - 双拮抗剂逆转镇痛效果：联合注射纳洛酮（OPRM1拮抗剂，1 mg/kg）+ 纳曲吲哚（OPRD1拮抗剂，1 mg/kg）可完全逆转CYM51010（5 mg/kg）的镇痛作用，证实依赖OPRM1-OPRD1异二聚体 [1] |
| 酶活实验 |
OPRM1-OPRD1异二聚体cAMP抑制实验：共转染OPRM1和OPRD1的HEK293细胞以2×10⁴个细胞/孔接种于96孔板，过夜孵育。CYM51010（0.01 nM–1 μM）预处理30分钟后，毛喉素（10 μM）刺激15分钟。竞争性ELISA试剂盒定量细胞内cAMP水平，从cAMP抑制的剂量-反应曲线推导EC50值 [1]
- 放射性配体结合实验：重组OPRM1-OPRD1异二聚体、OPRM1单体、OPRD1单体及OPRK1固定于酶标板，系列稀释的CYM51010（0.1 nM–10 μM）与放射性标记配体（OPRM1用[³H]-DAMGO，OPRD1用[³H]-DPDPE）在25°C共孵育120分钟。洗涤去除未结合配体后，闪烁计数器检测结合放射性强度，竞争性结合分析计算Ki值 [1] - 异二聚体激活BRET实验：HEK293细胞共转染OPRM1-Rluc（海肾荧光素酶）和OPRD1-YFP（黄色荧光蛋白），接种于96孔板，CYM51010（1–100 nM）处理30分钟。酶标仪检测BRET信号（激发340 nm，发射535 nm/480 nm比值），评估异二聚体构象变化 [1] |
| 细胞实验 |
ERK1/2磷酸化Western blot：OPRM1-OPRD1共转染HEK293细胞以5×10⁵个细胞/孔接种于6孔板，血清饥饿12小时。CYM51010（0.1 nM–100 nM）处理10分钟后裂解，蛋白经SDS-PAGE分离、转膜，用抗磷酸化ERK1/2、ERK1/2及内参β-肌动蛋白抗体检测 [1]
- β-arrestin 2募集实验：共转染OPRM1-OPRD1、β-arrestin 2-GFP和G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）的HEK293细胞，经CYM51010（1–1000 nM）处理30分钟后，荧光显微镜观察β-arrestin 2向细胞膜的转位，计数阳性细胞 [1] - 免疫荧光共定位：OPRM1-OPRD1共转染HEK293细胞接种于盖玻片，固定透化后，用抗OPRM1（红色）和抗OPRD1（绿色）抗体染色，共聚焦显微镜确认受体共定位（异二聚体形成）[1] |
| 动物实验 |
热痛模型（小鼠）：雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，每组n=8）随机分为载体组和CYM51010组（0.1、1、5、10 mg/kg）。将化合物溶于10% DMSO + 90%生理盐水中，腹腔注射给药。给药前及给药后0.5、1、2、3小时进行热板试验（55℃）和甩尾试验，以测量疼痛潜伏期[1]。
- CFA诱导的炎症性疼痛模型：小鼠后爪注射CFA（20 μL，1 mg/mL）以诱导炎症性疼痛。CFA注射后第7天，小鼠接受CYM51010（1、5、10、15 mg/kg，腹腔注射）治疗。给药后2小时测量机械性痛觉过敏（von Frey纤维，50%缩回阈值）和热痛觉过敏（足底热痛觉过敏试验）[1] - 副作用评估：在CYM51010（10 mg/kg，腹腔注射）给药1小时后，使用全身容积描记仪测量呼吸频率。收集24小时内的粪便颗粒以评估便秘情况。使用旋转杆试验（5 rpm）评估镇静作用[1] - 耐受性和依赖性研究：小鼠每天一次接受CYM51010（5 mg/kg，腹腔注射）或吗啡（10 mg/kg，皮下注射）治疗，连续7天。在第1天和第7天通过热板试验评估镇痛耐受性。在末次给药24小时后，通过腹腔注射纳洛酮（5 mg/kg）评估身体依赖性，并计数30分钟内的戒断症状[1]。 - 拮抗剂逆转研究：小鼠同时接受CYM51010（5 mg/kg，腹腔注射）和纳洛酮（1 mg/kg，腹腔注射）+纳曲吲哚（1 mg/kg，腹腔注射）的联合给药。在联合给药后1小时测量热板潜伏期，以确认异二聚体依赖性[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：小鼠单次腹腔注射剂量高达 50 mg/kg 的 CYM51010 后，未出现死亡或急性毒性症状（嗜睡、食欲不振、呼吸抑制）[1]
- 血浆蛋白结合率：体外试验表明，CYM51010 与人血浆蛋白的结合率为 76% [1] - 无器官毒性：小鼠连续 14 天接受 CYM51010（10 mg/kg，腹腔注射，每日一次）治疗后，肝脏（ALT、AST）或肾脏（肌酐、BUN）功能指标均未出现显著变化 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
背景：OPRM1 和 OPRD1 在中枢神经系统中形成异二聚体，与单体阿片受体相比，该异二聚体介导的镇痛作用可减少阿片类药物相关副作用（呼吸抑制、便秘、耐受性和依赖性）。选择性靶向该异二聚体是开发更安全镇痛药的一种有前景的策略[1]。作用机制：CYM51010 与 OPRM1-OPRD1 异二聚体的正构位点结合，诱导独特的构象变化，从而激活 Gαi/o 蛋白介导的信号通路（cAMP 抑制、ERK1/2 磷酸化），而无需募集 β-arrestin。这种偏向性信号传导避免了与 β-arrestin 通路相关的脱敏（耐受性）和副作用[1]
- 治疗潜力：作为一种选择性 OPRM1-OPRD1 异二聚体激动剂，CYM51010 可作为研究异二聚体功能的工具化合物，并可作为开发更安全镇痛药的先导化合物。其强效镇痛和极少的副作用满足了疼痛管理领域尚未满足的需求（降低了阿片类药物危机风险）[1] - 化学特性：该化合物是一种小分子激动剂，分子量约为430 Da，可溶于DMSO（≥ 20 mM），在水性制剂中溶解度中等（在10% DMSO + 生理盐水中为1.5 mg/mL）[1] - 探针特性：它是首个经验证的OPRM1-OPRD1异二聚体激动剂探针，可用于体外和体内研究异二聚体特异性信号传导和生理功能[1] |
| 分子式 |
C25H32N2O3
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|---|---|
| 分子量 |
408.542
|
| 精确质量 |
408.241
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| 元素分析 |
C, 73.50; H, 7.90; N, 6.86; O, 11.75
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| CAS号 |
1069498-96-9
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| PubChem CID |
23723457
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| 外观&性状 |
Light yellow to light brown solid powder
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
562.5±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
294.0±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.578
|
| LogP |
3.98
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| tPSA |
62.13
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
543
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCOC(C1(CCN(CC2=CC=C(NC(C)=O)C=C2)CC1)CCC3=CC=CC=C3)=O
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| InChi Key |
VUXRYYSKTWDPLO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H32N2O3/c1-3-30-24(29)25(14-13-21-7-5-4-6-8-21)15-17-27(18-16-25)19-22-9-11-23(12-10-22)26-20(2)28/h4-12H,3,13-19H2,1-2H3,(H,26,28)
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| 化学名 |
ethyl 1-[(4-acetamidophenyl)methyl]-4-(2-phenylethyl)piperidine-4-carboxylate
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| 别名 |
CID-23723457; ML 335; CYM-51010; CID23723457; ML335; CYM51010; CID 23723457; ML-335; CYM 51010
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~125 mg/mL (~306 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4477 mL | 12.2387 mL | 24.4774 mL | |
| 5 mM | 0.4895 mL | 2.4477 mL | 4.8955 mL | |
| 10 mM | 0.2448 mL | 1.2239 mL | 2.4477 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
DOR agonist 3
Difelikefalin-d5 hydrochloride
KOR agonist 6
SRI-22136
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463611831
