| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CXCL8-CXCR2 ( IC50 = 12.5 nM )
C-X-C chemokine receptor type 2 (CXCR2) (Ki = 0.4 nM for human CXCR2; IC₅₀ = 0.8 nM for inhibiting CXCL8 binding to human CXCR2; IC₅₀ = 1.2 nM for inhibiting CXCR2-mediated calcium mobilization); C-X-C chemokine receptor type 1 (CXCR1) (Ki = 35 nM for human CXCR1; IC₅₀ = 42 nM for inhibiting CXCL8 binding to human CXCR1); >1000-fold selectivity over CXCR3, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR5, CCR7, 5-HT receptors, adrenergic receptors (Ki > 1000 nM for all) [1][3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Danirixin（以前称为 GSK1325756）是一种有效的小分子 CXCR2 拮抗剂，正在开发为潜在的抗炎药物。它是一种选择性、高亲和力和可逆的 CXCR2 拮抗剂，对 CXCL8 的 IC50 为 12.5 nM。每天单次和重复口服 danirixin 后，激动剂诱导的中性粒细胞活化呈剂量依赖性抑制，表明这种 CXCR2 拮抗剂可能对中性粒细胞为主的炎症性疾病有益。中性粒细胞的过度存在和激活在许多急性和慢性炎症性疾病中很重要。 CXCR2趋化因子受体对于控制中性粒细胞的外渗和激活很重要。 CXCR2 受体的选择性拮抗是减少中性粒细胞迁移和激活的潜在方法。激酶测定：它是一种选择性、高亲和力和可逆的 CXCR2 拮抗剂，对 CXCL8 的 IC50 为 12.5 nM。
CXCR2/CXCR1结合及功能抑制：Danirixin对人CXCR2具有高选择性和亲和力（Ki=0.4 nM），对CXCR1亲和力较弱（Ki=35 nM）；以竞争性方式抑制CXCL8与人CXCR2（IC₅₀=0.8 nM）和CXCR1（IC₅₀=42 nM）的结合。在表达CXCR2的CHO细胞中，剂量依赖性抑制CXCL8诱导的钙流（IC₅₀=1.2 nM）和CXCL1诱导的趋化（IC₅₀=1.5 nM），而浓度高达100 nM时对CXCR1介导的功能影响极小[1][3] - 中性粒细胞趋化抑制：Danirixin强效抑制人外周血中性粒细胞向CXCL8的趋化（IC₅₀=1.8 nM），10 nM浓度下抑制率达90%；同时阻断CXCL1和CXCL5诱导的中性粒细胞迁移（IC₅₀分别为2.1 nM和2.5 nM），且不影响TNF-α诱导的中性粒细胞活化[1] - 脂肪细胞炎症调节：在人内脏脂肪细胞中，Danirixin（1–10 μM）以剂量依赖性方式抑制LPS诱导的促炎细胞因子（IL-6、IL-8、TNF-α）和趋化因子（CXCL1、CXCL5）的mRNA及蛋白表达（10 μM浓度下降低40–60%）。蛋白质印迹分析显示，NF-κB p65和ERK1/2的磷酸化水平降低，证实促炎信号通路被抑制[5] - 代谢稳定性：人肝微粒体中，Danirixin的代谢半衰期为120分钟，内在清除率（CLint）为9 μL/min/mg蛋白；大鼠肝微粒体中半衰期为135分钟[3] |
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| 体内研究 (In Vivo) |
(1) 首次在人体（FTIH）双盲、安慰剂对照研究中评估健康男性受试者单次递增和重复口服丹尼立辛的安全性、药代动力学和药效学； (2) 健康成年受试者中年龄、性别、食物和质子泵抑制剂对 danirixin 药代动力学影响的单剂量研究；健康老年受试者中 danirixin 药代动力学的安慰剂对照研究。
小鼠LPS诱导急性肺损伤（ALI）模型：LPS激发前1小时腹腔注射Danirixin（1、3、10 mg/kg），剂量依赖性减轻肺部炎症。支气管肺泡灌洗液（BALF）中性粒细胞计数减少45%、68%、82%，MPO活性降低40%、65%、78%，肺组织IL-6、TNF-α、CXCL1水平在10 mg/kg剂量下降低50–75%；组织学分析显示肺泡水肿和炎症细胞浸润减轻[1] - 饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型：口服给予Danirixin（10、30 mg/kg，每日一次，持续12周），改善葡萄糖耐量（AUC分别降低30%和45%），提高胰岛素敏感性（HOMA-IR分别降低35%和50%），减少内脏脂肪组织（VAT）重量（分别减少20%和32%）；同时减轻VAT炎症，CD11b+F4/80+巨噬细胞浸润减少40–55%，VAT中IL-6、TNF-α水平降低[4] - 大鼠角叉菜胶诱导足水肿模型：角叉菜胶注射前1小时口服Danirixin（3、10、30 mg/kg），剂量依赖性减轻足水肿（分别减少35%、55%、70%）和痛觉过敏（注射后4小时机械退缩阈值分别增加40%、60%、75%）[1] |
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| 酶活实验 |
它是 CXCR2 的选择性、高亲和力和可逆拮抗剂，对 CXCL8 的 IC50 为 12.5 nM。
CXCR2/CXCR1放射性配体结合实验：将表达人CXCR2或CXCR1的HEK293细胞制备细胞膜，悬浮于结合缓冲液（三羟甲基氨基甲烷-盐酸、氯化镁、0.1%牛血清白蛋白）中。将系列稀释（0.001–1000 nM）的Danirixin与细胞膜及氚标记CXCL8混合，25°C孵育120分钟后，通过预湿润的玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体。液体闪烁计数器测量放射性强度，通过置换曲线的非线性回归分析计算Ki/IC₅₀值[1][3] - 钙流检测实验：表达CXCR2的CHO细胞用钙敏感荧光染料（Fura-2 AM）负载45分钟（37°C）。Danirixin（0.001–100 nM）与细胞预孵育20分钟后，加入CXCL8（10 nM）刺激。使用酶标仪实时测量荧光强度（激发光340/380 nm，发射光510 nm），通过剂量-反应曲线推导IC₅₀值[1] - 受体选择性实验：按上述方法制备表达其他趋化因子受体（CXCR3、CXCR4、CCR1等）或G蛋白偶联受体（5-羟色胺受体、肾上腺素能受体）的细胞膜，Danirixin测试浓度最高达10 μM，测定结合亲和力（Ki）以评估选择性[3] |
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| 细胞实验 |
人中性粒细胞趋化实验：通过密度梯度离心从人外周血中分离中性粒细胞，悬浮于RPMI 1640培养基。Danirixin（0.01–100 nM）与中性粒细胞混合后加入Transwell插入物（5 μm孔径）上室，下室加入CXCL8、CXCL1或CXCL5（各10 nM），37°C、5% CO₂孵育2小时。血细胞计数板计数下室中的迁移中性粒细胞，计算相对于溶媒对照组的抑制率[1]
- 人脂肪细胞炎症实验：人内脏脂肪细胞以2×10⁵个细胞/孔接种到6孔板，分化14天。细胞用Danirixin（1、5、10 μM）预处理1小时后，用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。提取总RNA，qPCR检测细胞因子/趋化因子mRNA水平；收集培养上清液，ELISA检测蛋白水平。信号通路分析：用含抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，蛋白质印迹法检测磷酸化NF-κB p65、磷酸化ERK1/2、总NF-κB p65、总ERK1/2及GAPDH（内参）的表达[5] - 中性粒细胞活化实验：人中性粒细胞用Danirixin（10 nM）预处理15分钟后，用TNF-α（10 ng/mL）激活30分钟。流式细胞术检测活化标志物CD11b的表达，化学发光法检测超氧阴离子生成[1] |
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中：口服给药（10 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cₘₐₓ）为 2.1 μg/mL，达峰时间（Tₘₐₓ）为 1.0 小时，末端半衰期（t₁/₂）为 7.5 小时，分布容积（Vd）为 2.8 L/kg，口服生物利用度为 68%。静脉给药（5 mg/kg）的清除率（CL）为 0.31 L/h/kg [3]
- 在犬中：口服给药（10 mg/kg）后，血浆峰浓度（Cₘₐₓ）为 2.7 μg/mL，达峰时间（Tₘₐₓ）为 1.5 小时，半衰期（t₁/₂）为 9.2 小时，分布容积（Vd）为 2.5 L/kg，口服生物利用度为 75%。静脉注射（5 mg/kg）显示 CL 为 0.25 L/h/kg [3] - 组织分布：在大鼠中，口服给药（10 mg/kg）2 小时后，丹尼瑞辛分布于肺（组织与血浆比 = 3.2）、肝（2.9）、脾（2.5）、肾（2.3）和内脏脂肪组织（1.9）；脑组织浓度较低（组织/血浆比值 = 0.2）[3] - 排泄：大鼠静脉注射（5 mg/kg）72 小时后，70% 的剂量经尿液排出（35% 为原药，35% 为代谢物），20% 经粪便排出（8% 为原药，12% 为代谢物）[3] - 代谢：在人体内，主要代谢途径包括氧化和葡萄糖醛酸化，肝微粒体研究未检测到毒性代谢物的生成[3] |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：通过超滤法测定，丹尼瑞辛在人血浆中的血浆蛋白结合率为95%，在大鼠血浆中为93%，在犬血浆中为94%[3]
- 急性毒性：在大鼠和犬中，口服LD₅₀ >300 mg/kg。在为期7天的急性研究中，剂量高达150 mg/kg时未观察到明显的毒性（惊厥、呼吸抑制、体重减轻、死亡）[2] - 亚慢性毒性：在为期28天的大鼠重复口服给药研究（10、30、100 mg/kg/天）中，该化合物未引起体重、食物摄入量、血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或肝肾功能（ALT、AST、肌酐、BUN）的显著变化。主要器官（肝、肾、心、肺、脾）未发现组织病理学异常[2] - 药物相互作用：体外研究表明，浓度高达 10 μM 时，未观察到对细胞色素 P450 酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）的抑制作用[3] - 无遗传毒性：浓度高达 100 μM 时，丹尼瑞辛 未诱导 Ames 试验突变或人淋巴细胞染色体畸变[2] |
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| 参考文献 | |||
| 其他信息 |
丹尼瑞辛已用于病毒性疾病、营养状况、肺部疾病、慢性阻塞性肺病和感染、呼吸道合胞病毒的治疗和基础科学研究的临床试验中。
丹尼瑞辛是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的CXCR2拮抗剂，对CXCR1的交叉反应性较弱，已开发用于治疗炎症性和代谢性疾病[1][3]。 其核心作用机制包括选择性竞争性阻断CXCR2，抑制促炎趋化因子（CXCL1、CXCL5、CXCL8）的结合以及随后中性粒细胞的募集/激活，并抑制靶组织（肺、脂肪组织）中的促炎信号通路（NF-κB、ERK1/2）[1][5]。 临床前数据支持其在急性肺损伤、肥胖相关代谢功能障碍（胰岛素抵抗、2型糖尿病）等方面的潜在治疗用途。通过减少组织炎症和改善代谢稳态来缓解炎症性疼痛[1][4] - 该化合物具有良好的成药性：口服生物利用度高（临床前动物模型中为68-75%）、半衰期长（7.5-9.2小时）、靶组织分布（肺、脂肪组织）、毒性低，且无显著的药物相互作用风险[3] - Danirixin对CXCR2的高选择性可最大限度地减少对CXCR1或其他GPCR的脱靶效应，从而降低意外免疫调节的风险[1][3] |
| 分子式 |
C19H21CLFN3O4S
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|---|---|---|
| 分子量 |
441.90
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| 精确质量 |
441.092
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| 元素分析 |
C, 51.64; H, 4.79; Cl, 8.02; F, 4.30; N, 9.51; O, 14.48; S, 7.25
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| CAS号 |
954126-98-8
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
24780598
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
533.1±50.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
276.2±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.638
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| LogP |
3.93
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| tPSA |
116
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
677
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
S([C@@H]1CNCCC1)(C1C(Cl)=CC=C(NC(=O)NC2C=CC=C(F)C=2C)C=1O)(=O)=O
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| InChi Key |
NGYNBSHYFOFVLS-LBPRGKRZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H21ClFN3O4S/c1-11-14(21)5-2-6-15(11)23-19(26)24-16-8-7-13(20)18(17(16)25)29(27,28)12-4-3-9-22-10-12/h2,5-8,12,22,25H,3-4,9-10H2,1H3,(H2,23,24,26)/t12-/m0/s1
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| 化学名 |
1-[4-chloro-2-hydroxy-3-[(3S)-piperidin-3-yl]sulfonylphenyl]-3-(3-fluoro-2-methylphenyl)urea
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2630 mL | 11.3148 mL | 22.6296 mL | |
| 5 mM | 0.4526 mL | 2.2630 mL | 4.5259 mL | |
| 10 mM | 0.2263 mL | 1.1315 mL | 2.2630 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02469298 | Completed | Drug: GSK1325756 (Danirixin) Drug: Oseltamivir Phosphate |
Virus Diseases | GlaxoSmithKline | June 1, 2015 | Phase 2 |
| NCT03034967 | Completed | Drug: Danirixin Drug: Standard of care |
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive |
GlaxoSmithKline | April 25, 2017 | Phase 2 |
| NCT03457727 | Completed | Drug: Danirixin Drug: Omeprazole |
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive |
GlaxoSmithKline | March 7, 2018 | Phase 1 |
| NCT02453022 | Completed | Drug: Danirixin HBr 50 mg IR Tablet Drug: Danirixin FB 50 mg IR Tablet |
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive |
GlaxoSmithKline | May 18, 2015 | Phase 1 |
| NCT02130193 | Completed | Drug: Danirixin Drug: Placebo |
Pulmonary Disease, Chronic Obstructive |
GlaxoSmithKline | February 13, 2014 | Phase 2 |
 Plot of inhibition of ex vivo CXCL1-induced CD11b expression versus whole blood concentration of danirixin for Study 1.BMC Pharmacol Toxicol.2015 Jun 20;16:18. |
|---|
 Mean pharmacokinetics concentration plot versus time for Study 2 (Fed versus Fasted, Elderly, Omeprazole Interaction).BMC Pharmacol Toxicol.2015 Jun 20;16:18. |
 Adjusted geometric means of ratio to baseline ex vivo CXCL-induced CD11b expression (0–24 h) versus time for single dose Study 1 (FTIH): fractional increase from control (CXCL1 0 nM) with 95% CIs.BMC Pharmacol Toxicol.2015 Jun 20;16:18. |
ALX-0651
LY-2624587
SDNUM04
DV1 TFA
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