α₁-adrenoceptor [3]
Low-density lipoprotein (LDL) receptor (increased binding/number) [2]
Cholesterol synthesis pathway (inhibitory effect) [2]

长效α1-肾上腺素能受体抑制剂，例如多沙唑嗪（UK 33274），常用于治疗下尿路症状和良性前列腺增生[1]。多沙唑嗪可能无需LDL受体即可直接抑制胆固醇的合成。多沙唑嗪可以抑制胆固醇的合成，但细胞可以通过上调LDL受体来抵消这种抑制作用。这将增加脂蛋白胆固醇的摄入，并降低培养基中LDL胆固醇的含量[2]。在12例患者中，8例（66.7%）多沙唑嗪单药治疗有效；12例患者中有11例（91.7%）联合β受体阻滞剂治疗有效。在整个治疗过程中，平均脉率没有变化。仅有3例患者出现轻微且短暂的不良反应。服用多沙唑嗪后，尿液和血浆儿茶酚胺水平通常会下降或保持不变[3]。在Hep G2细胞中，浓度为5-20 μmol/L的多沙唑嗪可剂量依赖性地增加LDL结合。它还剂量依赖性地降低新合成的胆固醇和胆固醇酯的水平[2]。在缺乏功能性LDL受体的LDL受体阴性兔成纤维细胞中，浓度为5-20 μmol/L的多沙唑嗪可剂量依赖性地降低从头合成的胆固醇（在20 μmol/L浓度下降低一半）。然而，在LDL受体阳性兔成纤维细胞中，相同浓度的多沙唑嗪对胆固醇合成没有显著影响[2]。多沙唑嗪对Hep G2细胞中游离胆固醇的水平没有影响。 [2] 在离体兔和鼠心脏组织的研究中，(+)-多沙唑嗪显著降低了心房率并产生负性肌力作用，而(-)-多沙唑嗪则通过一种不依赖于α₁-肾上腺素能受体的机制在心房产生正性肌力作用。[1] 当将单一对映体添加到大鼠、犬和人的血浆中时，多沙唑嗪的两种对映体在体外均未发生手性转化。[1]

在24例嗜铬细胞瘤患者中，多沙唑嗪治疗（平均最终日剂量5.10 ± 4.83 mg，范围0.5-16.0 mg）有效控制了血压。24例患者中有19例（79.2%）的总体降压疗效被评估为优良。多沙唑嗪单药治疗在12例患者中的8例（66.7%）中有效，而与β受体阻滞剂联合治疗在12例患者中的11例（91.7%）中有效。治疗期间平均脉率保持稳定。大多数患者的头痛、恶心、呕吐、心悸和多汗等主观症状均显著改善。 [3]
在这些患者中，接受多沙唑嗪治疗期间，尿液和血浆儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）水平往往降低或保持不变，而血压则降低。[3]

本研究利用[¹²⁵I]-LDL在Hep G2细胞中测定了多沙唑嗪对LDL受体结合的影响。将细胞与不同浓度的多沙唑嗪（5-20 μmol/L）孵育，并测定其特异性结合。为消除特异性LDL受体结合，用蛋白酶处理一组细胞。结果表明，多沙唑嗪以剂量依赖的方式增加[¹²⁵I]-LDL的结合，而蛋白酶处理可消除这种作用。[2] 我们开发并验证了一种利用重水（D₂O）测定细胞培养中胆固醇合成速率的方法。将氘富集胆固醇分子的分布与理论分布进行比较，未发现明显的同位素效应。细胞在含有1%胎牛血清（其中含有LDL胆固醇）的培养基中培养，以便同时检测胆固醇的转运和合成。收集细胞后，采用Folch法提取胆固醇，皂化后，通过同位素比质谱法进行分析。新合成胆固醇的比例根据M₀和M₀₊₆峰的相对丰度计算得出。[2]
采用平衡透析法测定多沙唑嗪对映体的血浆蛋白结合率。将装有血浆（大鼠、犬或人血浆）的透析膜袋置于添加了200、400或800 ng/mL (±)-多沙唑嗪甲磺酸盐的PBS缓冲液中。在 37°C 下孵育 15 小时后，使用 Ultron ES-OVM 色谱柱，通过手性高效液相色谱-荧光检测（激发波长 255 nm，发射波长 385 nm）测定袋内总浓度 (Cₜ) 和缓冲液中游离浓度 (Cᵤ)。结合浓度 (C_b) 计算公式为 C_t - C_u。[1]
为了测定嗜铬细胞瘤患者的儿茶酚胺水平，在多沙唑嗪治疗前后采集尿液和血浆样本。测定去甲肾上腺素和肾上腺素的水平，发现它们在治疗期间趋于降低或保持不变。[3]

使用Hep G2细胞研究LDL受体结合。细胞制备方法参照Brown和Goldstein的方法。向其中一组细胞中加入蛋白酶以消除特异性LDL受体结合。然后将细胞与[¹²⁵I]-LDL和不同浓度的多沙唑嗪（5-20 μmol/L）孵育，并测定其结合情况。[2]
使用兔成纤维细胞（来自渡边兔的LDL受体阳性和LDL受体阴性细胞）研究胆固醇合成。将细胞在含1%胎牛血清的培养基中培养至汇合。将溶于二甲基甲酰胺（每10 mL培养基不超过30 μL）的多沙唑嗪以5、10和20 μmol/L的浓度加入培养基中，培养72小时。溶剂对胆固醇合成无影响。培养后，收集细胞并提取胆固醇。采用气液色谱法 (GLC) 测定总胆固醇、游离胆固醇和酯化胆固醇的百分比。采用同位素比质谱法测定新合成胆固醇的比例。[2]
在研究多沙唑嗪对映体的立体选择性效应时，分别使用兔前列腺和鼠主动脉组织评估α₁A和α₁D肾上腺素能受体的活性。此外，还使用离体大鼠和兔心房评估(-)-和(+)-多沙唑嗪对心房率和心肌收缩力的直接影响。[1]

吸收、分布和排泄
多沙唑嗪在胃肠道内迅速吸收，给药后2-3小时内达到血浆峰浓度。生物利用度约为60%-70%。预计多沙唑嗪与食物同服不会产生显著的临床影响。
在一项药代动力学研究中，使用1 mg放射性标记的多沙唑嗪静脉注射和2 mg口服，63%的摄入多沙唑嗪经粪便排泄，约9%经尿液排泄。在尿液中检测到痕量放射性标记药物，约5%的给药剂量以原形经粪便排泄。
多沙唑嗪的分布容积为1.0-1.9 L/kg。在一项对妊娠大鼠施用放射性标记的多沙唑嗪的研究中发现，多沙唑嗪可以穿过胎盘。
多沙唑嗪的清除率较低，约为1-2 ml/min/kg。

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代谢/代谢物
多沙唑嗪在肝脏代谢，生成无活性的O-去甲基化和C-羟基化代谢物。代谢途径包括多沙唑嗪喹唑啉核的O-去甲基化或其苯并二恶烷部分的羟基化。参与多沙唑嗪代谢的酶包括CYP2C19、CYP2D6、CYP2C19和CYP3A4，其中CYP3A4是主要的代谢酶。多沙唑嗪本身被认为是其药理作用的主要成分；然而，虽然已鉴定出一些活性代谢物，但其药代动力学尚未完全阐明。

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生物半衰期
据一些资料显示，多沙唑嗪的末端消除半衰期估计为 9-12 小时。美国食品药品监督管理局 (FDA) 的标签显示，多沙唑嗪的消除半衰期为 22 小时。

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体外研究发现，多沙唑嗪对映异构体的血浆蛋白结合率高且具有立体选择性。(-)-多沙唑嗪在大鼠、犬和人血浆中的结合率范围为 89.4% 至 94.3%；(+)-多沙唑嗪的结合率范围为 90.9% 至 95.4%。在所有三个物种中，(+)-多沙唑嗪的蛋白结合能力均显著高于(-)-多沙唑嗪。[1]
不同物种的血浆蛋白结合率存在差异。在浓度为400和800 ng/mL时，(±)-多沙唑嗪在犬血浆中的结合率显著低于人血浆。校正总蛋白浓度后（大鼠：61.81 mg/mL，犬：51.35 mg/mL，人：57.75 mg/mL），校正后的血浆蛋白结合率百分比为犬 > 人 > 大鼠。[1]
在体外向血浆中添加单一对映体后，未观察到多沙唑嗪对映体的手性转化。[1]

肝毒性

多沙唑嗪引起血清转氨酶升高的发生率较低，在对照试验中，其升高水平并不高于安慰剂组。这些升高是短暂的，无需调整剂量。文献中尚未报道多沙唑嗪引起具有临床意义的急性肝损伤，但申办方已收到胆汁淤积性肝炎的报告。在α-肾上腺素能受体拮抗剂中，阿夫唑嗪最常与肝损伤相关，而其他α受体阻滞剂仅有少数个案报道，且证据不足。因此，多沙唑嗪引起的急性症状性肝损伤非常罕见，即使发生严重肝毒性，也极其罕见。
概率评分：E（未经证实但怀疑是导致具有临床意义的肝损伤的罕见原因）。
妊娠和哺乳期影响

◉ 哺乳期用药概述
有限的信息表明，母亲每日服用 4 mg 的剂量，乳汁中的药物浓度极低，预计不会对母乳喂养的婴儿产生不良影响。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到已发表的信息。
◉ 对哺乳和乳汁的影响
截至修订日期，未找到关于哺乳期母亲的已发表信息。然而，具有类似药理作用的药物哌唑嗪不会影响高血压患者的血清催乳素浓度，这表明多沙唑嗪可能不会影响催乳素水平。已开始哺乳的母亲的催乳素水平可能不会影响其母乳喂养能力。

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蛋白结合
多沙唑嗪的血浆蛋白结合率估计为 98%。研究表明，它还能与α1-酸性糖蛋白结合。

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在一项针对24例嗜铬细胞瘤患者的临床研究中，多沙唑嗪的不良反应轻微且短暂，仅发生于3例患者（12.5%）。这些不良反应包括体位性眩晕、腹部不适和血小板计数短暂下降（从20.9×10⁴/mm³降至9.9×10⁴/mm³，术后第27天恢复至正常范围14.4×10⁴/mm³）。没有患者因副作用而退出治疗。观察到血红蛋白（从 13.2±1.7 g/dL 降至 12.6±1.6 g/dL，p<0.05）和乳酸脱氢酶（从 352.2±150.3 IU/dL 降至 300.0±108.9 IU/dL，p<0.05）均出现统计学意义上的显著下降。[3]
多沙唑嗪及其对映体在大鼠、犬和人体内均与血浆蛋白高度结合（89.4% 至 95.4%），其中 (+)-多沙唑嗪的结合率高于 (-)-多沙唑嗪。[1]

[1]. Stereoselective binding of doxazosin enantiomers to plasma proteins from rats, dogs and humans in vitro. Acta Pharmacol Sin, 2013. 34(12): p. 1568-74.

[2]. D'Eletto, R.D. and N.B. Javitt, Effect of doxazosin on cholesterol synthesis in cell culture. J Cardiovasc Pharmacol, 1989. 13 Suppl 2: p. S1-4; discussion S4.

[3]. Miura, Y. and K. Yoshinaga, Doxazosin: a newly developed, selective alpha 1-inhibitor in the management of patients with pheochromocytoma. Am Heart J, 1988. 116(6 Pt 2): p. 1785-9.

多沙唑嗪属于喹唑啉类化合物。其结构如下：喹唑啉环的4位被氨基取代，6位和7位被甲氧基取代，2位被哌嗪-1-基取代，4位被2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-2-基羰基取代。多沙唑嗪是一种用于治疗高血压的抗高血压药物。它具有多种药理作用，包括降压、α-肾上腺素能拮抗、抗肿瘤、血管舒张和抗增殖作用。多沙唑嗪属于喹唑啉类、N-酰基哌嗪类、N-芳基哌嗪类、苯并二恶英类、单羧酸酰胺类和芳香胺类化合物。多沙唑嗪是一种α-肾上腺素能受体拮抗剂，用于治疗良性前列腺增生（BPH）和高血压的症状。该类药物的其他成员包括哌唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛和阿夫唑嗪。由于其作用持久，多沙唑嗪可以每日服用一次。它由辉瑞公司销售，并于1990年首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。多沙唑嗪是一种α-肾上腺素能阻滞剂。其作用机制是作为α-肾上腺素能受体拮抗剂。多沙唑嗪是一种非选择性α1肾上腺素能拮抗剂（α受体阻滞剂），用于治疗高血压和良性前列腺增生（BPH）。多沙唑嗪与血清转氨酶短暂升高的发生率较低相关，但尚未发现与具有临床意义的急性肝损伤病例相关。多沙唑嗪是一种喹唑啉类药物，具有降压和抗肿瘤作用。它是一种α-肾上腺素能拮抗剂，可选择性抑制α1肾上腺素能受体。阻断α1肾上腺素能受体对血管平滑肌的作用可降低血管阻力，从而发挥降压作用。该药对α1c肾上腺素能受体（前列腺中的主要功能类型）也具有高亲和力，这可能部分解释了其治疗良性前列腺增生（BPH）的疗效。此外，多沙唑嗪通过抑制由蛋白激酶B（PKB）/Akt信号通路介导的死亡受体调节通路，诱导前列腺癌细胞凋亡。哌唑嗪是一种选择性α1肾上腺素能阻滞剂。另见：甲磺酸多沙唑嗪（盐形式）。药物适应症：多沙唑嗪适用于治疗良性前列腺增生症的症状，包括尿频、尿急和夜尿。它也可单独使用或与多种降压药联合使用治疗高血压。多沙唑嗪不适用于治疗儿童高血压和输尿管结石。作用机制：多沙唑嗪通过非选择性阻断α1a、α1b和α1d亚型，选择性地抑制血管平滑肌上的突触后α1受体。这种血管机制可降低全身外周血管阻力，从而降低血压，并且由于其受体选择性，对心率的影响极小。位于前列腺和膀胱颈的去甲肾上腺素激活的α1受体通常会引起局部肌肉收缩，阻塞尿流，加重良性前列腺增生症（BPH）的症状。 α1受体拮抗剂可使前列腺和膀胱平滑肌松弛，有效缓解良性前列腺增生（BPH）的不适症状，如尿频、尿急和尿流无力。近期研究发现，多沙唑嗪可在体外诱导hERG钾通道细胞凋亡，这可能导致多沙唑嗪的使用增加心力衰竭的风险。

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药效学
多沙唑嗪可通过抑制α1受体降低站立和卧位时的血压，从而缓解BPH的症状。多沙唑嗪的药理作用可能导致低血压。这种情况常发生于直立位，引起头晕或眩晕。此类反应可能在首次服用多沙唑嗪时出现，但后续剂量也可能导致此类反应。当调整剂量或两次服药间隔时间较长时，发生此类反应的风险尤其高。治疗应从1毫克多沙唑嗪开始，然后缓慢滴定至合适剂量。患者必须被告知服用多沙唑嗪后可能出现晕厥和头晕的风险，并应避免此类情况的发生。值得注意的是，多沙唑嗪有益于血脂。它可以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和甘油三酯水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平。关于阴茎异常勃起的风险：在极少数情况下，多沙唑嗪和其他α1受体阻滞剂可能引起阴茎异常勃起，即持续性、无法缓解的疼痛性勃起，如果不及时治疗，可能导致勃起功能障碍。患者必须被告知服用多沙唑嗪可能导致阴茎异常勃起的风险，如果怀疑出现这种情况，应立即就医。(±)-多沙唑嗪是一种长效α₁-肾上腺素能受体抑制剂，广泛用于治疗良性前列腺增生和下尿路症状。其α₁受体阻滞作用不仅限于下尿路，还会影响血管系统，从而引起血管扩张剂的不良反应（例如，头晕、体位性低血压）。一项临床试验（ALLHAT）表明，在高危高血压患者中，与氯噻酮相比，使用多沙唑嗪会使充血性心力衰竭的风险增加两倍。 [1]
多沙唑嗪含有一个手性碳原子，因此存在两种对映异构体：(-)-多沙唑嗪和(+)-多沙唑嗪。该手性碳原子不影响其在兔前列腺中对α₁A-肾上腺素能受体的治疗活性，但会显著影响其对大鼠主动脉中α₁D-肾上腺素能受体的抑制作用。[1]
多沙唑嗪被认为对胆固醇代谢具有有利影响。胆固醇合成的抑制可能导致细胞上调低密度脂蛋白（LDL）受体，从而增加脂蛋白胆固醇的摄取并降低培养基中的LDL胆固醇水平，这支持了其作为抗高血压药物对血脂谱的有益作用。 [2]
在嗜铬细胞瘤患者中，多沙唑嗪（一种肾上腺素能受体介导性高血压的临床原型），似乎是治疗术前或不适合手术患者高血压的极佳药物，可单独使用或与β受体阻滞剂联合使用。它有助于控制血压，且对心率的影响极小，似乎也不会升高血浆儿茶酚胺水平。[3]

C23H25N5O5

451.48

451.185

C, 61.19; H, 5.58; N, 15.51; O, 17.72

74191-85-8

Doxazosin mesylate;77883-43-3;Doxazosin-d8 hydrochloride;1219803-95-8;Doxazosin-d8;1126848-44-9

3157

White to off-white solid powder

1.371 g/cm3

718ºC at 760 mmHg

289-290°C

388ºC

2.886

175.02

1

9

4

33

678

0

O=C(N1CCN(C2=NC(N)=C3C=C(OC)C(OC)=CC3=N2)CC1)C4OC5=CC=CC=C5OC4

RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C23H25N5O5/c1-30-18-11-14-15(12-19(18)31-2)25-23(26-21(14)24)28-9-7-27(8-10-28)22(29)20-13-32-16-5-3-4-6-17(16)33-20/h3-6,11-12,20H,7-10,13H2,1-2H3,(H2,24,25,26)

[4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanone

UK-33274 mesylateUK33274 mesylateUK 33274 mesylateCardura DoxazosinumDoxazosin Doxazosina Doxazosine Alfamedin Aliud Brand of Doxazosin Mesylate Alpharma Brand of Doxazosin Mesylate Almirall Brand of Doxazosin MesylateAlter Brand of Doxazosin Mesylate Apo Doxazosin Apo-Doxazosin

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。