| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary molecular target engaged by E3 Ligase Ligand-Linker Conjugates 2 is the cereblon (CRBN) E3 ubiquitin ligase complex. The compound contains the Pomalidomide-based cereblon ligand, which binds with high affinity to the CRBN protein, a substrate recognition component of the CRBN E3 ubiquitin ligase complex. This ligand directs the E3 ligase to ubiquitinate the target protein that is recruited by the complete PROTAC molecule. The PEG4 linker connects the cereblon ligand to a functional group (Ph-NH₂) that can be attached to a warhead (a target-binding moiety). When used in PROTACs, the compound enables the formation of a ternary complex between the target protein, the PROTAC, and the CRBN E3 ligase, leading to ubiquitination and proteasomal degradation of the target protein.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外研究表明，E3连接酶配体-连接子缀合物2可整合到PROTAC分子中，从而诱导靶向蛋白降解。该化合物能够促进靶蛋白、PROTAC和CRBN E3连接酶之间形成三元复合物，进而导致靶蛋白泛素化并最终被蛋白酶体降解。当用于靶向不同目标蛋白的PROTAC时，该缀合物可在低纳摩尔浓度下实现高效降解。PEG4连接子提供了合适的长度和柔韧性，有利于三元复合物的形成。该化合物的活性通过Western blot检测靶蛋白水平以及评估下游功能效应（例如抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡）来评价。基于泊马度胺的配体确保与CRBN具有高亲和力结合，从而实现高效的靶蛋白降解。
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| 体内研究 (In Vivo) |
E3连接酶配体-连接子偶联物2的体内研究是在含有该偶联物的PROTAC分子中进行的。含有该连接子的PROTAC已在多种癌症和其他疾病的动物模型中进行了评估。在异种移植模型中，含有该偶联物的PROTAC通过降解靶蛋白显著抑制肿瘤生长。这些化合物通常通过腹腔注射或静脉注射给药，剂量根据药代动力学和毒理学研究确定。药效学终点包括测量肿瘤组织中靶蛋白的降解、评估下游信号通路抑制情况以及评价抗肿瘤疗效。PEG4连接子有助于改善所得PROTAC的药代动力学特性，包括提高溶解度和减少聚集。
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| 酶活实验 |
对于 CRBN 结合实验，采用表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 测定基于泊马度胺的配体与 CRBN 的亲和力。将纯化的 CRBN-DDB1 复合物固定在传感器芯片上，并将不同浓度的配体-连接子偶联物 (0.001-100 µM) 注入芯片表面。计算结合动力学参数 (ka, kd) 和亲和力 (Kd)。对于三元复合物形成实验，采用 SPR 或 AlphaScreen 技术评估包含该偶联物的完整 PROTAC 同时结合 CRBN 和靶蛋白的能力。在 SPR 实验中，将靶蛋白固定在芯片上，并在存在或不存在 CRBN 复合物的情况下注入 PROTAC。结合增强或结合动力学变化表明三元复合物的形成。对于泛素化分析，使用纯化的 E1、E2、CRBN E3 连接酶、靶蛋白、PROTAC 和泛素进行体外泛素化反应，并通过蛋白质印迹法检测泛素化。
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| 细胞实验 |
在细胞降解实验中，将表达靶蛋白的癌细胞培养于含10%胎牛血清（FBS）和抗生素的适宜培养基中。将细胞接种于6孔或12孔板中，并用不同浓度（0.001-10 µM）的含靶蛋白偶联物的PROTACs处理4-24小时。用含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液裂解细胞，并使用特异性抗体通过Western blot分析靶蛋白水平。降解效率通过密度扫描法定量，并以DC50（50%降解浓度）和Dmax（最大降解浓度）表示。在细胞活力实验中，将细胞用PROTACs处理48-72小时，并通过MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力。细胞凋亡通过Annexin V/PI染色或caspase-3/7活性检测进行评估。在选择性研究中，PROTAC 对其他蛋白质的影响可通过蛋白质印迹法或蛋白质组学进行评估。基于泊马度胺的配体也可能具有免疫调节作用，在解释结果时应考虑这一点。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，使用6-8周龄的雌性免疫缺陷小鼠（例如裸鼠或SCID小鼠）。将表达靶蛋白的癌细胞皮下植入小鼠侧腹部。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，将动物随机分组（每组n=6-10）。将含有靶蛋白偶联物的PROTAC配制于载体（例如10% DMSO、40% PEG400、50% PBS）中，并以1-50 mg/kg的剂量进行静脉或腹腔注射，通常每日一次或隔日一次给药，持续2-3周。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤体积。监测体重以评估毒性。研究结束后，切除肿瘤并进行Western blot分析以检测靶蛋白降解、组织病理学分析和生物标志物分析。可采集血样进行PROTAC的药代动力学分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
E3连接酶配体-连接子偶联物2的药代动力学特性是作为包含该偶联物的完整PROTAC分子的一部分进行研究的。PEG4连接子通过提高溶解度和减少聚集来改善整体药代动力学特征，这对于口服生物利用度和组织分布至关重要。含有该偶联物的PROTAC通常表现出良好的药代动力学特性，包括中等至良好的口服生物利用度、合理的血浆半衰期和足够的组织分布。该偶联物的组成（泊马度胺-PEG4-Ph-NH2）旨在为PROTAC药物开发提供最佳特性。然而，目前公开领域尚未广泛报道该偶联物本身或含有该特定偶联物的PROTAC的具体药代动力学数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
E3连接酶配体-连接子缀合物2的毒理学数据来源于含有该缀合物的PROTAC的毒理学研究，而非单独对该缀合物的研究。该缀合物被认为是PROTAC分子中的无毒成分，因为它是一种合成化学物质，通常会被代谢清除。基于泊马度胺的配体可能具有免疫调节作用，这可能会影响最终PROTAC的药理学特性和毒性。含有该缀合物的PROTAC的安全性和耐受性已通过动物毒理学研究进行评估。评估的参数包括临床观察、体重、食物消耗量、临床病理学、器官重量和组织病理学。PROTAC的毒性主要归因于其活性基团（靶标结合部分）和靶标降解的药理学特性，而非缀合物本身。与所有研究化合物一样，在处理该缀合物时应采取适当的安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
E3 连接酶配体-连接子缀合物 2 (CAS 1818885-63-0) 是一种用于 PROTAC 开发的合成化合物。它包含基于泊马度胺的 cereblon (CRBN) 配体和一个 4 单元 PEG 连接子。该缀合物也称为泊马度胺-PEG4-Ph-NH2 和 cereblon 配体-连接子缀合物 9，它通过将 E3 连接酶配体连接到 PROTAC 连接子上，将靶蛋白和泛素化机制结合在一起。该化合物能够募集 CRBN E3 泛素连接酶，从而促进靶蛋白的泛素化和降解。其分子式为 C₂₇H₃₂N₄O₈。该缀合物用于 PROTAC 研究，以诱导靶向蛋白降解，且仅限研究使用。
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| 分子式 |
C27H32N4O8
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|---|---|
| 分子量 |
540.564987182617
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| 精确质量 |
540.221
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| CAS号 |
1818885-63-0
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| PubChem CID |
118435234
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
792.0±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
432.8±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.625
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| LogP |
-0.71
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| tPSA |
159
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
850
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC(=O)NC(=O)C1N2C(=O)C3=C(C2=O)C(=CC=C3)NCCOCCOCCOCCOC4=CC=C(C=C4)N
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| InChi Key |
QTFDOBJYFQFDIO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H32N4O8/c28-18-4-6-19(7-5-18)39-17-16-38-15-14-37-13-12-36-11-10-29-21-3-1-2-20-24(21)27(35)31(26(20)34)22-8-9-23(32)30-25(22)33/h1-7,22,29H,8-17,28H2,(H,30,32,33)
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| 化学名 |
4-[2-[2-[2-[2-(4-aminophenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~50 mg/mL (~92.49 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8499 mL | 9.2495 mL | 18.4990 mL | |
| 5 mM | 0.3700 mL | 1.8499 mL | 3.6998 mL | |
| 10 mM | 0.1850 mL | 0.9249 mL | 1.8499 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
E3 Ligase Ligand-linker Conjugate 186
Pomalidomide-PEG2-acetic acid
E3 Ligase Ligand-linker Conjugate 184
Thalidomide-F-NH-C6-adize
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