Stenoparib (E7449)

别名: Stenoparib; E7449; 2X-121; E 7449; 2X 121; E-7449; 2X121

目录号: V3300 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Stenoparib（以前称为 E-7449；2X-121）是一种新型、有效、口服生物可利用的 PARP1/2 [核酶聚（ADP-核糖）聚合酶] 和端锚聚合酶 (TNKS1/2) 双重抑制剂，具有抗癌活性。

Stenoparib (E7449) CAS号: 1140964-99-3
产品类别: PARP

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
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产品描述

Stenoparib（以前称为 E-7449；2X-121）是一种新型、有效、口服生物可利用的 PARP1/2 [核酶聚（ADP-核糖）聚合酶] 和端锚聚合酶 (TNKS1/2) 双重抑制剂，具有抗癌活性。当使用 32P-NAD+ 作为底物进行测试时，它抑制 PARP1、PARP2、TNKS1 和 TNKS2，IC50 分别为 2.0、1.0、~50 和~50 nM。 E7449 抑制 PARP 酶活性，并另外将 PARP1 捕获到受损的 DNA 上；先前已证明可增强细胞毒性的机制。缺乏同源重组之外的 DNA 修复途径的细胞对 E7449 处理敏感。 E7449 可增强化疗效果，并且单一药物在 BRCA 缺陷的异种移植物中具有显着的抗肿瘤活性。此外，E7449 可能通过 TNKS 抑制来抑制结肠癌细胞系中的 Wnt/β-连环蛋白信号传导。与这种可能性一致，E7449 稳定了轴蛋白和 TNKS 蛋白，导致 β-连环蛋白不稳定并显着改变了 Wnt 靶基因的表达。值得注意的是，E7449 抑制 Wnt 信号传导介导的毛发生长。在肿瘤中观察到 E7449 对 Wnt 靶基因的药效学作用，尽管 E7449 缺乏体内单药抗肿瘤活性，这是选择性 TNKS 抑制剂的典型发现。通过与 MEK 抑制相结合，E7449 的抗肿瘤活性得到增强。特别值得注意的是没有毒性，最重要的是没有报道其他 TNKS 抑制剂的肠道毒性。 E7449是一种新型的PARP1/2和TNKS1/2双重抑制剂，具有靶向Wnt/β-catenin信号传导成瘾肿瘤的优势。 E7449目前正处于早期临床开发阶段。

生物活性&实验参考方法

靶点	PARP2 ( IC50 = 1 nM ); PARP1 ( IC50 = 2 nM ); TNKS1 ( IC50 = 50 nM ); TNKS2 ( IC50 = 50 nM )
体外研究 (In Vitro)	E7449 是一种有效的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，还抑制 TNKS1 和 TNKS2，使用 32P-NAD+ 作为底物，对 PARP1、PARP2、TNKS1 和 TNKS2 的 IC50 值分别为 2.0、1.0、~50 和~50 nM。 E7449 对 PARP3 或 PARP 6-16 无明显抑制作用。 E7449 将 PARP1 捕获到受损 DNA 上，并影响同源重组 (HR) 之外的 DNA 修复途径。 E7449 最有效地抑制 HR 通路成分（BRCA1 和 2、CtIP、Rad54）缺陷的细胞。 E7449 (10 μM) 抑制 SW480 细胞中的 Wnt 信号传导[1]。
体内研究 (In Vivo)	在小鼠黑色素瘤 B16-F10 同种移植模型中，E7449 在 100 mg/kg 剂量下可适度抑制肿瘤生长，并通过与替莫唑胺 (TMZ) 联合口服 10、30 和 100 mg/kg 剂量显着增强抑制作用。 E7449（30 或 100 mg/kg，口服）抑制 PARP，显示出抗肿瘤活性，并且在 BRCA 突变异种移植模型中具有良好的耐受性，没有任何明显的体重减轻或死亡。 E7449（30、100 或 300 mg/kg，口服）以剂量依赖性方式抑制毛发再生长，并阻断 C57BL/6 小鼠中的 Wnt 信号传导。 E7449（100 mg/kg，口服）与 MEK 抑制剂联合在 Wnt1 皮下模型（最初从 Wnt1 (int-1) 转基因小鼠中分离出的乳腺肿瘤）中表现出抗肿瘤活性[1]。
酶活实验	总之，细胞在细胞裂解缓冲液（CLB：50 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCl，1 mM MgCl₂，1 mM EGTA，1 mM DTT，1 % TritonX-100、1 μg/mL 亮肽素、抑肽酶、胃酶抑素、PMSF），转染后 24 至 48 小时内用冰冷的 PBS 洗涤 3 次。裂解物在 100,000 g 下进行 30 分钟超速离心过程。裂解物澄清后，将其与预结合的 Protein A 磁珠和抗 GFP 抗体 (3E6) 在 4°C 下孵育一小时。在 CLB 中浸泡 1 分钟后，将珠子在含有 1 M NaCl 的 CLB 中洗涤 3 分钟，并在 PARP 反应缓冲液（PRB；50 mM Tris，pH 7.5，50 mM NaCl，0.5 mM DTT，0.1% TritonX）中洗涤 1 分钟。 -100、1 μg/mL 亮抑酶肽、抑肽酶和胃酶抑素）。在 25°C 下进行 30 分钟的 NAD⁺ 掺入反应在含有 10 μM NAD⁺ 并补充有 ³²P-NAD< 的 PRB 中进行support>+ 的比例为 1:20。对于低掺入信号的 PARP（PARP4、5a 和 16），NAD⁺ 掺入以 1:5 的比例在 25°C 下进行一小时。之后，将珠子再次悬浮在Laemmli样品缓冲液中，加热10分钟至65℃，用磁铁提取珠子，并将上清液点样到Whatman纸上。磷光成像用于分析样品[1]。
细胞实验	在一组 32 个同基因 DT40 细胞系中进行增殖测定，其中每个细胞系都缺乏独特的 DNA 修复基因。将细胞接种并与不同浓度的测试化合物一起孵育 2-3 天（～ 8 个细胞周期）。使用 XTT 评估细胞生长，并使用 GraphPad Prism 5 软件版本 5.02 计算 IC50 值。每个实验一式两份进行，并且至少进行 3 次单独的实验。人乳腺癌细胞系 HCC1143、HCC70、HCC1806、MDA-MB-436、T47D、MDA-MB-157、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-453、BT-20 和 Hs578T 是用过的。对于细胞系组检测，细胞在含有 10% FBS 的 RPMI 1640 或 DMEM 培养基中保存和检测。对于增殖测定，细胞以低密度铺板于 96 孔板中。添加不同浓度的E7449并将板孵育总共8天；第 4 天补充化合物和培养基。使用 CellTiter-Glo 细胞活力测定评估细胞生长。每个实验一式两份进行，并且至少进行 3 次单独的实验[1]。
动物实验	Combination of Temozolomide (TMZ) and B16-F10 isograft model: B16-F10 cells (2 × 10⁵) are subcutaneously injected into female C57BL/6 mice. One day after vaccination, medication treatment is started, with randomization based on body weight. Both TMZ and stenoparib are administered orally once daily and are both formulated in 0.5% methyl cellulose. Every day from day 1 to day 5, 50 mg/kg of TMZ is given either alone or in combination. Daily doses of 10, 30, and 100 mg/kg of tenoparib in combination with TMZ, as well as 100 mg/kg as a single agent, are given to patients on days 1 through 7. 0.5% methyl cellulose in water is the vehicle used to treat the control group. Animals receiving the combination are given TMZ after all animals have received their dose of stenoparib or the vehicle[1].
参考文献	[1]. E7449: A dual inhibitor of PARP1/2 and tankyrase1/2 inhibits growth of DNA repair deficient tumors and antagonizes Wnt signaling. Oncotarget. 2015 Dec 1;6(38):41307-23.
其他信息	2X-121 is under investigation in clinical trial NCT03562832 (Investigation of Anti-tumour Effect and Tolerability of the PARP Inhibitor 2X-121 in Patients With Metastatic Breast Cancer Selected by the 2X-121 DRP). PARP/Tankyrase Inhibitor 2X-121 is an orally available small molecule inhibitor of the nuclear enzymes poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) 1 and 2, with potential antineoplastic activity. Upon administration, E7449 selectively binds to PARP 1 and 2, thereby preventing the repair of damaged DNA via the base excision repair (BER) pathway. This agent enhances the accumulation of single and double strand DNA breaks and promotes genomic instability eventually leading to apoptosis. PARP 1/2 inhibitor E7449 may enhance the cytotoxicity of DNA-damaging agents and of radiotherapy. PARP catalyzes post-translational ADP-ribosylation of nuclear proteins that signal and recruit other proteins to repair damaged DNA.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C18H15N5O

分子量

317.34

精确质量

317.127

元素分析

C, 68.13; H, 4.76; N, 22.07; O, 5.04

CAS号

1140964-99-3

相关CAS号

1140964-99-3

PubChem CID

135565981

外观&性状

Light yellow to yellow solid powder

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

381.4±34.0 °C at 760 mmHg

闪点

184.5±25.7 °C

蒸汽压

0.0±0.9 mmHg at 25°C

折射率

1.731

LogP

1.12

tPSA

69.1

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

586

定义原子立体中心数目

SMILES

O=C1C2C([H])=C([H])C([H])=C3C=2C(=NN1[H])N=C(C([H])([H])N1C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C1([H])[H])N3[H]

InChi Key

JLFSBHQQXIAQEC-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C18H15N5O/c24-18-13-6-3-7-14-16(13)17(21-22-18)20-15(19-14)10-23-8-11-4-1-2-5-12(11)9-23/h1-7H,8-10H2,(H,22,24)(H,19,20,21)

化学名

11-(1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-2,3,10,12-tetrazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1,5(13),6,8,11-pentaen-4-one

别名

Stenoparib; E7449; 2X-121; E 7449; 2X 121; E-7449; 2X121

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ≥ 5mg/mL

Water: N/A

Ethanol: N/A

溶解度 (体内实验)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)

注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

口服配方

口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	3.1512 mL	15.7560 mL	31.5119 mL
	5 mM	0.6302 mL	3.1512 mL	6.3024 mL
	10 mM	0.3151 mL	1.5756 mL	3.1512 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

Figure 1

E7449 traps PARP onto DNA and affects DNA repair pathways beyond HR.Oncotarget.2015 Dec 1;6(38):41307-23.
E7449 potentiates antitumor activity of temozolomide and carboplatin.Oncotarget.2015 Dec 1;6(38):41307-23.
Antitumor activity and PARP inhibition by E7449 in a BRCA mutant xenograft model.Oncotarget.2015 Dec 1;6(38):41307-23.
E7449 inhibits Wnt signalingin vitro: effects of E7449 treatment on Wnt proteins in SW480 cells by western blot analysis.Oncotarget.2015 Dec 1;6(38):41307-23.

E7449 inhibits Wnt signalingin vitro: effects of E7449 treatment on expression of Wnt-related genes in SW480 cells.

E7449

Dose-dependent PARP inhibition by E7449 in tumor tissue from NCI-H460 human lung cancer xenografts.

E7449 dose-responsively inhibits re-growth of hair, a Wnt-mediated pathway, in mice.

E7449

Antitumor effect of E7449 in combination with MEK inhibitor in Wnt-dependent model.Oncotarget.2015 Dec 1;6(38):41307-23.