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| 靶点 |
The drug is described to act via antioxidant activity, activation of the succinate dehydrogenase pathway of glucose oxidation, and inhibition of free radical oxidation of biomembrane lipids. It also increases superoxide dismutase activity and blocks leukotriene formation. No IC50, Ki, EC50, or binding affinity values are provided. [1]
The mechanism of action of Emoxypine Succinate involves multiple molecular targets and signaling pathways. Its primary actions include: functioning as an antioxidant that scavenges free radicals and inhibits lipid peroxidation ; modulating monoamine oxidase activity—in vitro studies show a 34-44% reduction in MAO-A activity and 9-10% reduction in MAO-B activity ; exerting iron-chelating properties that bind excess iron ions ; inhibiting NLRP3 inflammasome activation, thereby reducing expression of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α ; modulating ion channels of the NMDA receptor complex to inhibit glutamatergic excitotoxicity ; while also enhancing binding interactions at the GABA-benzodiazepine receptor complex to exert anxiolytic effects . |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Emoxypine succinate 会降低跨膜电位，从而损害线粒体内膜并产生过量的活性氧[1]。在体外研究中，Emoxypine Succinate表现出多方面的生物活性。在酶活性检测中，该化合物在药代动力学浓度范围（10⁻⁹至10⁻⁶ M）内可显著抑制MAO-A（降低34-44%）和MAO-B（降低9-10%）活性。此外，Emoxypine展现出铁螯合特性，能够结合游离铁离子，这一特性为其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和血液系统疾病（如地中海贫血、血色沉着病）中的潜在应用提供了理论依据。在离体心脏灌流实验中，浓度为5×10⁻⁴ M的Emoxypine可增加大鼠离体心脏灌流液的流出速率，并降低离体冠状血管段的钾收缩值，显示出直接的冠状动脉扩张作用。
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| 体内研究 (In Vivo) |
- 对白细胞活性氧（ROS）产生的影响： 在联合创伤大鼠中，与对照组相比，ROS产生在24小时增加2.5倍，3天增加2.8倍，7天达到峰值（3.2倍）。使用依莫昔平琥珀酸盐治疗（40 mg/kg/天，腹腔注射，持续14天）后，ROS产生在3天后开始下降，7天时效果最大。到第28天，与未治疗的创伤大鼠相比，ROS产生减少了39.8%。[1]
- 对低线粒体跨膜电位（Δψ）白细胞百分比的影响： 在未治疗的创伤大鼠中，低Δψ白细胞百分比在7天达到峰值（比对照组高2.6倍）。使用依莫昔平琥珀酸盐治疗后，到第28天，该百分比与未治疗的创伤大鼠相比减少了34.6%。[1] - 对细胞凋亡（FITC Annexin V阳性白细胞）的影响： 在未治疗的创伤大鼠中，凋亡白细胞百分比逐渐增加，在7-14天达到最高值（比对照组高44.4%）。使用依莫昔平琥珀酸盐治疗后，第28天Annexin V阳性细胞百分比与未治疗的创伤大鼠相比减少了16.7%。药物的抗凋亡作用在观察3天后出现，7天时作用最大。[1] Emoxypine succinate（腹腔注射；40 mg/kg；每天一次，持续 14 天）可降低白细胞悬液中 FITC 膜联蛋白 V 阳性细胞的百分比、白细胞线粒体跨膜电位的百分比以及活性氧的产生 [1]。 在体内研究中，Emoxypine Succinate在多种动物模型中展现出显著的神经保护和抗炎活性。在斑马鱼铁过载诱导的神经炎症模型中，Emoxypine Succinate（4、8、12 mg/L，持续14天）处理组表现出显著改善的行为表现：新槽测试中，药物处理组在上层区域的停留时间显著延长（p < 0.001），到达顶部的潜伏期缩短；Y迷宫测试中，在新奇臂的停留时间和总移动距离均显著增加（p < 0.001）。生化分析显示，处理组的氧化应激指标显著降低，乙酰胆碱酯酶（AChE）活性和脑铁含量显著下降（p < 0.001）。分子检测证实，促炎因子IL-1β、TNF-α以及CDK-5、GSK-3β和NLRP3的表达均显著降低（p < 0.001）。此外，在冠状动脉给药的大鼠模型中，Emoxypine可剂量依赖性地增加平均冠状动脉血流量。 |
| 酶活实验 |
- 活性氧（ROS）测定： 采用流式激光细胞术，使用2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯分析血液白细胞样本中的ROS。结果以百分比（每个细胞的发光强度）表示。[1]
- 线粒体跨膜电位（Δψ）测定： 使用MitoScreen试剂盒，通过流式激光细胞术评估低线粒体跨膜电位的白细胞数量。[1] - 细胞凋亡测定： 使用Annexin V FITC试剂盒，通过流式激光细胞术评估凋亡白细胞百分比。将白细胞悬液重悬于结合缓冲液中，调整至1×10⁶细胞/mL，加入Annexin V-FITC溶液和碘化丙啶（PI），室温孵育。细胞分类为：活细胞（Annexin V⁻/PI⁻）、凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻）和坏死细胞（Annexin V⁺/PI⁺）。[1] Emoxypine Succinate的体外酶活性研究主要关注其对单胺氧化酶的调节作用。典型流程为：1）从大鼠肝脏制备线粒体组分作为MAO酶源；2）将Emoxypine Succinate溶解于适当缓冲液中，配制成系列浓度（10⁻⁹至10⁻⁶ M）；3）将药物与酶制剂在37°C下预孵育10分钟；4）加入特异性底物：对于MAO-A使用5-羟色胺，对于MAO-B使用苯乙胺；5）在37°C下孵育30-60分钟；6）通过荧光法或分光光度法检测反应产物（如醛类物质）的生成量；7）计算MAO-A和MAO-B的活性抑制率，评估药物的调节作用。研究表明，Emoxypine在药代动力学浓度范围内可使MAO-A活性降低34-44%，MAO-B活性降低9-10%。 |
| 细胞实验 |
由于所有实验均在大鼠全血白细胞悬液上进行，未描述分离的细胞培养实验。在离体白细胞样本上进行了以下检测：通过DCFH-DA染色和流式细胞术测定ROS；通过MitoScreen试剂盒和流式细胞术测定线粒体跨膜电位；通过Annexin V-FITC/PI染色和流式细胞术测定细胞凋亡。[1]
Emoxypine Succinate的体外细胞实验流程如下：1）将目标细胞（如原代神经元、PC12细胞或肝细胞）接种于培养板，在37°C、5% CO₂条件下培养至适当密度；2）用不同浓度的Emoxypine Succinate（通常为1-100 μM）预处理细胞12-24小时；3）暴露于损伤条件，如H₂O₂诱导的氧化应激、铁过载或缺氧/复氧损伤；4）通过MTT或CCK-8法检测细胞活力；5）使用荧光探针检测细胞内活性氧水平；6）通过Western blot检测相关蛋白表达，如NLRP3、caspase-1、IL-1β、CDK-5和GSK-3β；7）通过流式细胞术或TUNEL染色检测细胞凋亡率。这类实验已证实Emoxypine Succinate能显著减轻氧化应激和炎症反应。 |
| 动物实验 |
- 动物： 雄性、非纯系、白色大鼠（体重200-210 g），饲养于25±3°C、55±2%湿度、12小时光/暗循环条件下，自由饮水。[1]
- 联合创伤模型： 在硫喷妥钠麻醉下（40 mg/kg），通过套管针建立右侧闭合性气胸伴肋骨骨折，同时合并左、右股骨闭合性骨折。骨骼损伤通过使用专门设计的装置对每侧大腿施加单次定量的冲击力（0.375 J）来诱导，造成中等严重程度的闭合性骨折。联合损伤通过依次施加两种损伤来建立。死亡率：11只大鼠。[1] - 给药方案： 依莫昔平琥珀酸盐从实验第一天开始，以40 mg/kg的剂量腹腔注射，每日一次，连续14天。[1] - 处死： 在创伤后24小时、3天、7天、14天和28天，通过给予硫喷妥钠（90 mg/kg）处死大鼠。[1] - 对照组： 对照组大鼠（n=10）不接受创伤或药物治疗。[1] - 实验分组： 根据时间点（24小时、3天、7天、14天、28天）以及是否使用依莫昔平琥珀酸盐治疗，定义了10个实验组（E1-E10）。[1] - 伦理合规： 所有操作遵循欧洲实验动物保护公约（斯特拉斯堡，1986年）。该研究获得了乌克兰利沃夫国立医科大学人类研究伦理审查委员会的批准。[1] 动物/疾病模型： 大鼠[1] 剂量： 40 mg/kg 给药途径： 腹腔注射，每日一次，持续14天 实验结果： 显著增加Annexin V阳性细胞的百分比，降低白细胞凋亡的百分比，并减少白细胞活性氧的产生。 Emoxypine Succinate的体内动物实验流程以斑马鱼神经炎症模型为例：1）选用成年斑马鱼，通过向养殖水中添加铁离子（如FeSO₄）连续处理28天，诱导铁过载性神经退行性病变；2）将斑马鱼随机分为模型对照组、溶剂对照组和Emoxypine Succinate治疗组（浓度分别为4、8、12 mg/L）；3）治疗组在养殖水中加入相应浓度的药物，连续处理14天；4）行为学测试：进行新槽测试评估焦虑样行为和探索行为，进行Y迷宫测试评估空间记忆能力；5）生化检测：测定脑组织中丙二醛、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平；6）分子检测：通过qPCR或Western blot检测AChE、铁含量、IL-1β、TNF-α、CDK-5、GSK-3β和NLRP3的表达水平。在大鼠模型中，该化合物也可通过冠状动脉内给药或腹腔注射（25 mg/kg）等方式给药。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Emoxypine Succinate的药代动力学研究表明其具有良好的吸收和组织分布特性。由于其分子量小（255.26 Da）和适中的脂溶性，该化合物能够有效穿透血脑屏障进入中枢神经系统。在体内的消除半衰期为2-2.5小时，提示其代谢和清除速度适中。该化合物在体内可被快速吸收并广泛分布于各组织。研究发现，Emoxypine Succinate作为琥珀酸衍生物，具有“供能促智”特性：琥珀酸部分通过线粒体琥珀酸脱氢酶氧化，提供能量丰富的底物，在缺氧或缺血条件下维持ATP合成。其主要通过肝脏代谢，代谢产物经肾脏排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据现有研究资料，Emoxypine Succinate的安全性和耐受性良好。在临床前研究中，该化合物的治疗指数较宽，常规治疗剂量下未见明显毒性反应。斑马鱼模型研究显示，在4-12 mg/L的浓度范围内连续给药14天，未观察到明显的发育毒性或致死效应。作为已在俄罗斯临床使用多年的药物，Mexidol在人体中的安全性得到了广泛验证，常见不良反应较少且轻微，主要包括个别患者的嗜睡、口干或轻度胃肠道不适。该化合物未被NTP、IARC或OSHA归类为致癌物。值得注意的是，Emoxypine Succinate目前尚未获得美国FDA的上市批准，在美国和欧洲主要用于科学研究目的。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
- 化学结构： 2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶琥珀酸盐。其结构与吡哆醇（维生素B6）相似。含有琥珀酸组分，可作为增加细胞内能量代谢的底物。[1]
- 作用机制（据本手稿描述）： 依莫昔平琥珀酸盐有效抑制生物膜脂质的自由基氧化，与脂质过氧化自由基、肽的初级和羟基自由基反应。它增加抗氧化酶（特别是超氧化物歧化酶）的活性，该酶负责脂质过氧化物和活性氧形式的形成与消耗。它抑制环氧化酶和脂氧合酶催化的前列腺素合成过程中的自由基，增加前列环素/血栓素A2的比值，并阻断白三烯形成。它还激活葡萄糖氧化的琥珀酸脱氢酶途径，将细胞代谢转向更节约氧气的能量交换方向。药物进入细胞胞质后解离为两个组分，各自独立作用。[1] - 药理作用： 依莫昔平琥珀酸盐具有抗焦虑、抗应激、抗酒精、抗惊厥、神经保护和植物神经调节作用。它能改善脑循环、抑制血小板聚集、降低胆固醇水平，并具有心脏保护和抗动脉粥样硬化作用。[1] - 相对于其他细胞保护剂的优势： 在缺氧条件下，通过改善琥珀酸的递送和消耗，直接增加线粒体能量产生，激活线粒体呼吸链，从而促进ATP再合成。[1] - 在联合创伤中的疗效： 研究结论认为，依莫昔平琥珀酸盐在减少ROS产生、减少低线粒体跨膜电位白细胞百分比以及减少凋亡白细胞百分比方面具有积极效果。该效果在观察3天后出现，7天时作用最大。然而，Annexin V阳性细胞未完全减少，提示在联合创伤中还存在其他非线粒体介导的细胞凋亡启动机制。[1] |
| 分子式 |
C12H17NO5
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|---|---|
| 分子量 |
255.27
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| 精确质量 |
255.11
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| 元素分析 |
C, 56.46; H, 6.71; N, 5.49; O, 31.34
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| CAS号 |
127464-43-1
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| 相关CAS号 |
2364-75-2
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| PubChem CID |
122298
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
280.6ºC at 760 mmHg
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| 熔点 |
113 °C
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| 闪点 |
123.5ºC
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| 蒸汽压 |
0.0022mmHg at 25°C
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| LogP |
1.593
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| tPSA |
107.72
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
198
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCC1=C(C=CC(=N1)C)O.C(CC(=O)O)C(=O)O
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| InChi Key |
IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C8H11NO.C4H6O4/c1-3-7-8(10)5-4-6(2)9-7;5-3(6)1-2-4(7)8/h4-5,10H,3H2,1-2H3;1-2H2,(H,5,6)(H,7,8)
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| 化学名 |
butanedioic acid;2-ethyl-6-methylpyridin-3-ol
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| 别名 |
Mexidol; mexidol; Emoxypine succinate; methylethylpiridinol succinate; 2R985002CT; Emoxypine Succinate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~250 mg/mL (~979.36 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.9174 mL | 19.5871 mL | 39.1742 mL | |
| 5 mM | 0.7835 mL | 3.9174 mL | 7.8348 mL | |
| 10 mM | 0.3917 mL | 1.9587 mL | 3.9174 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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