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| 靶点 |
The drug is described to act via antioxidant activity, activation of the succinate dehydrogenase pathway of glucose oxidation, and inhibition of free radical oxidation of biomembrane lipids. It also increases superoxide dismutase activity and blocks leukotriene formation. No IC50, Ki, EC50, or binding affinity values are provided. [1]
The mechanism of action of Emoxypine Succinate involves multiple molecular targets and signaling pathways. Its primary actions include: functioning as an antioxidant that scavenges free radicals and inhibits lipid peroxidation ; modulating monoamine oxidase activity—in vitro studies show a 34-44% reduction in MAO-A activity and 9-10% reduction in MAO-B activity ; exerting iron-chelating properties that bind excess iron ions ; inhibiting NLRP3 inflammasome activation, thereby reducing expression of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α ; modulating ion channels of the NMDA receptor complex to inhibit glutamatergic excitotoxicity ; while also enhancing binding interactions at the GABA-benzodiazepine receptor complex to exert anxiolytic effects . Emoxypine Succinate acts as an antioxidant, inhibiting lipid peroxidation and protecting cell membranes from oxidative damage. It also has antihypoxic effects, improving oxygen utilization in tissues. It modulates the activity of various enzymes, including superoxide dismutase and catalase, and interacts with neurotransmitter systems, including GABA and dopamine. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
琥珀酸依莫西平可降低跨膜电位，从而损伤线粒体内膜并产生过量的活性氧[1]。体外研究表明，琥珀酸依莫西平具有多种生物活性。在酶活性测定中，该化合物在药代动力学浓度范围（10⁻⁹至10⁻⁶ M）内显著抑制MAO-A（抑制率达34-44%）和MAO-B（抑制率达9-10%）的活性。此外，依莫西平还具有铁螯合特性，可结合游离铁离子，这为其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）和血液系统疾病（如地中海贫血和血色素沉着症）中的潜在应用提供了理论基础。在离体心脏灌注实验中，浓度为 5×10⁻⁴ M 的依莫西平可增加离体大鼠心脏灌注液的流出率，并降低离体冠状动脉节段中钾离子诱导的收缩，表明其具有直接的冠状动脉舒张作用。
体外实验表明，琥珀酸依莫西平可通过清除自由基和抑制脂质过氧化发挥抗氧化活性，保护神经元细胞免受氧化应激损伤。其对细胞膜稳定性和酶活性的影响已在多种细胞培养模型中得到证实。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
对白细胞活性氧 (ROS) 生成的影响：在合并创伤的大鼠中，与对照组相比，ROS 生成在 24 小时增加 2.5 倍，3 天增加 2.8 倍，并在 7 天达到峰值 3.2 倍。经琥珀酸依莫西平治疗（40 mg/kg/天，腹腔注射，持续 14 天）后，ROS 生成在 3 天后开始下降，并在 7 天达到最大效果。到第 28 天，ROS 生成量较未治疗的创伤大鼠下降了 39.8%。[1]
- 对线粒体跨膜电位 (Δψ) 低的白细胞百分比的影响：在未治疗的创伤大鼠中，Δψ 低的白细胞百分比在 7 天达到峰值（比对照组高 2.6 倍）。与未治疗的创伤大鼠相比，琥珀酸依莫西平治疗组在第28天时该百分比下降了34.6%。[1] - 对细胞凋亡的影响（FITC Annexin V阳性白细胞）：在未治疗的创伤大鼠中，凋亡白细胞的百分比逐渐增加，在7-14天达到最高值（比对照组高44.4%）。与未治疗的创伤大鼠相比，琥珀酸依莫西平治疗组在第28天时Annexin V阳性细胞的百分比下降了16.7%。该药物对细胞凋亡的影响在观察3天后开始显现，并在7天时达到最大作用。 [1] 琥珀酸依莫西平（腹腔注射；40 mg/kg；每日一次，连续14天）可降低白细胞悬液中FITC Annexin V阳性细胞的百分比、白细胞线粒体跨膜电位的百分比以及活性氧的生成[1]。 体内研究表明，琥珀酸依莫西平在多种动物模型中均表现出显著的神经保护和抗炎活性。在斑马鱼铁过载诱导的神经炎症模型中，琥珀酸依莫西平治疗组（4、8、12 mg/L，连续14天）的行为表现显著改善：在新奇水箱测试中，治疗组在上层区域停留的时间显著增加（p < 0.001），到达顶部的潜伏期显著缩短；在Y迷宫测试中，治疗组在新臂停留的时间和总运动距离均显著增加（p < 0.001）。生化分析显示，治疗组的氧化应激标志物显著降低，乙酰胆碱酯酶 (AChE) 活性和脑铁水平也显著降低 (p < 0.001)。分子分析证实，包括 IL-1β、TNF-α、CDK-5、GSK-3β 和 NLRP3 在内的促炎标志物显著降低 (p < 0.001)。此外，在冠状动脉给药的大鼠模型中，依莫西平呈剂量依赖性地增加平均冠状动脉血流量。体内研究表明，琥珀酸依莫西平在缺血、中风和神经退行性疾病的动物模型中具有神经保护作用。它能改善认知功能并降低多种组织的氧化应激。目前，依莫西平被用于研究神经保护和氧化应激的机制。 |
| 酶活实验 |
活性氧 (ROS) 检测：采用 2,7-二氯二氢荧光素二乙酸酯 (2,7-DCFDHA) 进行流式激光细胞术分析血液白细胞样本。结果以百分比（每个细胞的发光强度）表示。[1]
- 线粒体跨膜电位 (Δψ) 检测：采用 MitoScreen 试剂盒，通过流式激光细胞术评估线粒体跨膜电位低的白细胞数量。[1] - 细胞凋亡检测：采用 Annexin V-FITC 试剂盒，通过流式激光细胞术评估凋亡白细胞的百分比。将白细胞悬液重悬于结合缓冲液中，调整至 1×10⁶ 个细胞/mL，与 Annexin V-FITC 溶液和碘化丙啶 (PI) 混合，并在室温下孵育。细胞被分为：存活细胞（Annexin V⁻/PI⁻）、凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻）和坏死细胞（Annexin V⁺/PI⁺）。[1] 琥珀酸依莫西平的体外酶活性研究主要集中于其对单胺氧化酶的调节作用。典型的实验方案包括：1）制备大鼠肝脏线粒体组分作为单胺氧化酶（MAO）的来源；2）将琥珀酸依莫西平溶解于适当的缓冲液中，配制一系列浓度（10⁻⁹ 至 10⁻⁶ M）；3）将药物与酶制剂在 37°C 下预孵育 10 分钟；4）加入特异性底物：MAO-A 用血清素，MAO-B 用苯乙胺；5）在 37°C 下孵育 30-60 分钟。 6) 使用荧光法或分光光度法检测反应产物（例如醛类）的生成；7) 计算 MAO-A 和 MAO-B 活性的抑制百分比，以评估药物的调节作用。研究表明，在药代动力学浓度范围内，依莫西平可使 MAO-A 活性降低 34-44%，MAO-B 活性降低 9-10%。 依莫西平琥珀酸盐的体外活性测定通常采用标准方法（例如 DPPH（2,2-二苯基-1-苦基肼）法）测定其抗氧化活性，或评估其抑制脂质过氧化的能力。此外，还会评估其对酶活性和膜稳定性的影响。 |
| 细胞实验 |
由于所有实验均在大鼠全血白细胞悬液上进行，因此未描述分离细胞培养实验。以下检测在离体白细胞样本上进行：通过 DCFH-DA 染色和流式细胞术测定 ROS；通过 MitoScreen 试剂盒和流式细胞术测定线粒体跨膜电位；通过 Annexin V-FITC/PI 染色和流式细胞术测定细胞凋亡。[1]
琥珀酸依莫西平的体外细胞检测方案如下：1) 将靶细胞（例如，原代神经元、PC12 细胞或肝细胞）接种于培养板中，并在 37°C、5% CO₂ 的条件下培养至适当密度；2) 用不同浓度的琥珀酸依莫西平（通常为 1-100 μM）预处理细胞 12-24 小时； 3) 使细胞暴露于损伤条件下，例如H₂O₂诱导的氧化应激、铁过载或缺氧/复氧损伤；4) 使用MTT或CCK-8法评估细胞活力；5) 使用荧光探针测量细胞内活性氧水平；6) 通过Western blot检测相关蛋白表达（例如NLRP3、caspase-1、IL-1β、CDK-5和GSK-3β）；7) 通过流式细胞术或TUNEL染色确定细胞凋亡率。这些实验表明，琥珀酸依莫西平可显著减轻氧化应激和炎症反应。 基于细胞的琥珀酸依莫西平检测方法包括用该化合物处理神经元细胞系，并测量其对细胞活力、氧化应激和细胞凋亡的影响。评估该化合物保护细胞免受氧化损伤的能力。 |
| 动物实验 |
动物：雄性非线性白鼠（体重200-210 g）饲养于温度25±3℃、湿度55±2%、12小时光照/12小时黑暗循环的条件下，自由饮水。[1]
- 联合创伤模型：在硫喷妥钠麻醉（40 mg/kg）下，建立右侧闭合性气胸合并肋骨骨折以及左右股骨闭合性骨折的模型。使用特制装置对每只大鼠的大腿施加单次冲击（0.375 J）诱导骨骼损伤，造成中度闭合性骨折。联合损伤通过依次施加两种损伤而产生。死亡：11只大鼠。[1] - 给药：从实验第一天开始，每天腹腔注射一次琥珀酸依莫西平，剂量为40 mg/kg，持续14天。 [1] - 安乐死：大鼠在创伤后24小时、3天、7天、14天和28天，通过注射硫喷妥钠（90 mg/kg）实施安乐死。[1] - 对照组：对照组大鼠（n=10）未接受任何创伤或药物治疗。[1] - 实验组：根据时间点（24小时、3天、7天、14天、28天），将大鼠分为10个实验组（E1-E10），分别接受或不接受琥珀酸依莫西平治疗。[1] - 伦理合规：所有程序均遵循《欧洲保护用于实验和其他科学目的的脊椎动物公约》（斯特拉斯堡，1986年）。本研究已获得乌克兰利沃夫国立医科大学人类研究伦理审查委员会的批准。 [1] 动物/疾病模型： 大鼠[1] 剂量： 40 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)，每日一次，持续 14 天 实验结果： 显著增加 Annexin V 阳性细胞的百分比，降低白细胞凋亡的百分比，并减少白细胞活性氧的产生。 以斑马鱼神经炎症模型为例，依莫西平琥珀酸盐的体内动物试验方案：1) 使用成年斑马鱼，通过连续 28 天在鱼缸水中添加铁离子（例如 FeSO₄）来诱导铁过载引起的神经退行性变； 2) 将斑马鱼随机分为模型对照组、载体对照组和琥珀酸依莫西平处理组（浓度分别为 4、8 和 12 mg/L）；3) 连续 14 天向各处理组的鱼缸水中添加相应浓度的药物；4) 行为学测试：进行新环境测试以评估焦虑样行为和探索行为，并进行 Y 型迷宫测试以评估空间记忆；5) 生化分析：测定脑组织中丙二醛、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的水平；6) 分子分析：通过 qPCR 或蛋白质印迹法检测 AChE、铁含量、IL-1β、TNF-α、CDK-5、GSK-3β 和 NLRP3 的表达水平。在大鼠模型中，该化合物也可通过冠状动脉内注射或腹腔注射（25 mg/kg）给药。 依莫西平琥珀酸盐的体内动物研究是在缺血、中风和神经退行性疾病模型中进行的。给药后，评估其对神经功能、氧化应激和组织损伤的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
依莫西平琥珀酸盐的药代动力学研究表明其具有良好的吸收和组织分布特性。由于其分子量低（255.26 Da）且亲脂性适中，该化合物能有效穿过血脑屏障到达中枢神经系统。体内消除半衰期为2-2.5小时，表明其代谢和清除速率适中。该化合物吸收迅速，并广泛分布于各种组织中。作为琥珀酸衍生物，依莫西平琥珀酸盐具有“促能量”特性：琥珀酸部分可被线粒体琥珀酸脱氢酶氧化，提供富含能量的底物，有助于在缺氧或缺血条件下维持ATP合成。它主要在肝脏代谢，代谢产物经肾脏排泄。依莫西平琥珀酸盐的分子量为243.21，分子式为C10H13NO5。它可溶于水和二甲基亚砜（DMSO）。储存时，应置于-20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据现有研究数据，琥珀酸依莫西平展现出良好的安全性和耐受性。临床前研究表明，该化合物具有较宽的治疗指数，在常规治疗剂量下未观察到明显的毒性。斑马鱼模型研究显示，在4-12 mg/L浓度范围内连续给药14天，未观察到明显的发育毒性或致死效应。作为一种在俄罗斯临床应用多年的药物，Mexidol在人体中的安全性已得到广泛验证，常见不良反应罕见且轻微，主要包括部分患者偶有嗜睡、口干或轻微胃肠道不适。该化合物未被美国国家毒理学计划（NTP）、国际癌症研究机构（IARC）或美国职业安全与健康管理局（OSHA）列为致癌物。值得注意的是，琥珀酸依莫西平尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，目前主要用于美国和欧洲的科学研究。琥珀酸依莫西平通常耐受性良好。常见副作用可能包括轻微的胃肠道不适。其安全性与其他抗氧化化合物一致。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
化学结构：2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶琥珀酸酯。其结构与吡哆醇（维生素B6）相似。它含有琥珀酸基团，该基团可作为底物促进细胞内能量代谢。[1]
- 作用机制（如文献所述）：依莫西平琥珀酸酯能有效抑制生物膜脂质的自由基氧化，并与脂质过氧化物自由基、肽的伯自由基和羟基自由基反应。它能增强抗氧化酶的活性，特别是超氧化物歧化酶的活性，超氧化物歧化酶负责脂质过氧化物和活性氧的生成和消耗。它能抑制环氧合酶和脂氧合酶催化的前列腺素合成过程中的自由基，提高前列环素/血栓素A2的比值，并阻断白三烯的生成。它还能激活葡萄糖氧化的琥珀酸脱氢酶途径，使细胞代谢转向更节氧的能量交换方向。该药物进入细胞质后解离成两个独立发挥作用的组分。[1] - 药理作用：琥珀酸依莫西平具有抗焦虑、抗应激、抗酒精中毒、抗惊厥、神经保护和促植物生长作用。它能改善脑血流，抑制血小板聚集，降低胆固醇水平，并具有心脏保护和抗动脉粥样硬化作用。[1] - 优于其他细胞保护剂的优势：能够在缺氧条件下通过改善琥珀酸的输送和消耗，直接增加线粒体能量产生，激活线粒体呼吸链，从而促进ATP的再合成。 [1] - 联合创伤的疗效：该研究得出结论，琥珀酸依莫西平能有效降低活性氧（ROS）的产生，减少线粒体跨膜电位低的白细胞比例，并降低胸部和大腿联合创伤大鼠体内凋亡白细胞的比例。该作用在观察3天后开始显现，并在7天时达到最大效果。然而，Annexin V阳性细胞的减少并不完全，这表明还存在其他非线粒体凋亡启动机制。[1] 琥珀酸依莫西平是一种合成抗氧化剂，具有神经保护、抗缺氧和膜稳定作用。它被用于研究神经保护、缺血和氧化应激。它是研究氧化应激机制和开发新型神经保护剂的重要研究工具。 |
| 分子式 |
C12H17NO5
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|---|---|
| 分子量 |
255.27
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| 精确质量 |
255.11
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| 元素分析 |
C, 56.46; H, 6.71; N, 5.49; O, 31.34
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| CAS号 |
127464-43-1
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| 相关CAS号 |
2364-75-2
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| PubChem CID |
122298
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
280.6ºC at 760 mmHg
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| 熔点 |
113 °C
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| 闪点 |
123.5ºC
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| 蒸汽压 |
0.0022mmHg at 25°C
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| LogP |
1.593
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| tPSA |
107.72
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
18
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| 分子复杂度/Complexity |
198
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CCC1=C(C=CC(=N1)C)O.C(CC(=O)O)C(=O)O
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| InChi Key |
IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C8H11NO.C4H6O4/c1-3-7-8(10)5-4-6(2)9-7;5-3(6)1-2-4(7)8/h4-5,10H,3H2,1-2H3;1-2H2,(H,5,6)(H,7,8)
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| 化学名 |
butanedioic acid;2-ethyl-6-methylpyridin-3-ol
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| 别名 |
Mexidol; mexidol; Emoxypine succinate; methylethylpiridinol succinate; 2R985002CT; Emoxypine Succinate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~250 mg/mL (~979.36 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.9174 mL | 19.5871 mL | 39.1742 mL | |
| 5 mM | 0.7835 mL | 3.9174 mL | 7.8348 mL | |
| 10 mM | 0.3917 mL | 1.9587 mL | 3.9174 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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