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| 体内研究 (In Vivo) |
目的：进一步研究驴妊娠的激素调控机制，并建立激素妊娠检测的参考值。
材料与方法：每月采集23匹正常单胎妊娠母驴的血液样本。另采集6匹妊娠出现临床异常的母驴的血液样本。采用放射免疫分析法测定孕酮（P4）、总雌酮（TE）、游离雌酮（E）和结合雌酮（ES）的水平。 结果：平均妊娠期为372 ± 16天。大型驴（375.9 ± 5.7天）和标准型驴（385.8 ± 20.7天）的妊娠期显著长于小型驴（357.4 ± 5.7天）（p < 0.05），且妊娠期与母驴的年龄呈负相关（p = 0.043）。在妊娠第2-5周，8匹母驴的孕酮（P4）浓度在12-35 ng/ml之间波动，随后随着次级黄体（sCL）的形成而升高，在妊娠第12-17周达到40-110 ng/ml。之后P4浓度下降，直至妊娠第46周维持在5-16 ng/ml之间，随后大多数母马在分娩前P4浓度略有升高。睾酮（TE）浓度在妊娠第6周前一直低于1 ng/ml。之后，在妊娠中期，TE浓度升高至600-2700 ng/ml，并在妊娠最后两周下降至1-20 ng/ml。雌激素（E）和雌二醇（ES）的浓度变化呈正相关（p < 0.0001），E浓度比ES低1000倍。激素浓度的变化过程并未提供与观察到的临床疾病相关的任何明确线索。 结论：孕酮（P4）浓度的变化过程与马的情况基本相似。与马不同的是，雌激素（ES）浓度的变化过程并未伴随黄体（sCL）的形成而升高。妊娠持续时间方面存在明显的品种特异性效应。[2] |
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| 酶活实验 |
小牛脾葡萄糖醛酸酶浓缩物水解：将尿液样本煮沸以灭活内源性酶，冷却后调节pH值至约6.2，并与葡萄糖醛酸酶制剂（360,000单位）在37℃下孵育4天。冷却后，使用连续萃取器，用4升苯对水解液进行两次萃取。然后将苯萃取液进行分级分离，得到游离雌酮。[1]
酸水解：按照Stevenson和Marrian（1947）的方法，使用盐酸进行。[1] Mylase P（酚硫酸酯酶）水解：将尿液样本与Mylase P孵育。对照实验使用先煮沸灭菌的尿液，以评估非酶水解。据报道，该制剂经 Fishman 法测定不含葡萄糖醛酸酶活性，但在不同的 pH 值和温度条件下可能含有少量葡萄糖醛酸酶。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
43% 天然雌激素通常能被胃肠道快速且完全吸收，雌酮、雌二醇和雌三醇的吸收率差异不大。雌激素在肝脏中失活。一部分吸收的雌激素经胆汁排泄，然后被肠道重新吸收。 外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素广泛分布于全身，通常在性激素靶器官中浓度较高。雌激素主要与性激素结合球蛋白 (SHBG) 和白蛋白结合，在血液中循环。 服用 Hormonin 后达到生理雌激素浓度的速度因人而异。血浆峰浓度和达到峰浓度的时间也各不相同；雌酮浓度为 750-2116 pmol/L，持续时间为 0.5-6.0 小时；雌二醇浓度为 246-813 pmol/L，持续时间为 1-8 小时；雌三醇浓度为 173-241 pmol/L，持续时间为 5-12 小时。停止激素治疗后，雌激素水平在达到稳态后约 48 小时内仍维持在绝经前范围内。雌激素可口服、注射、经皮或局部用药……使用合适的制剂，吸收通常良好。/雌激素/ 有关雌酮（共 11 种）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。 代谢/代谢物 肝脏代谢。外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环中的雌激素处于代谢转化的动态平衡状态。这些转化主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者均可转化为雌三醇，后者是主要的尿代谢产物。雌激素也通过肝脏中的硫酸盐和葡萄糖醛酸结合进行肠肝循环。这些结合物经胆汁分泌到肠道，并在肠道中水解和重吸收。在绝经后妇女中，相当一部分循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，特别是硫酸雌酮，它作为循环储备库，用于合成活性更强的雌激素。在肝脏中，雌二醇很容易被氧化成雌酮，雌二醇和雌酮均可通过水合作用转化为雌三醇。雌激素代谢产物主要以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式经尿液排出。 17β-羟基类固醇脱氢酶可逆地将雌酮转化为雌二醇。这种酶存在于所有受试物种的所有组织中，并与细胞质或微粒体中的亚细胞区室相关。在人肝脏中，NAD依赖性17β-羟基类固醇3-氢化酶存在于细胞质和微粒体中，此外，在细胞质中还发现了另一种NADP依赖性酶。因此，雌酮和雌二醇在很大程度上是生物学等效的；它们的代谢途径也相同。类固醇雌激素主要在肝脏代谢，但肾脏、性腺和肌肉组织也可能在一定程度上参与其中。类固醇及其代谢物在C3羟基上与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合；这些结合物可能发生进一步的代谢变化。这种结合增加了水溶性并促进了尿液排泄。大量游离雌激素也分布在胆汁中，从胃肠道重新吸收，并重新进入肝循环，在那里进一步降解。 /雌激素概述/ 有关雌酮代谢/代谢产物（共13种代谢产物）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 已知的雌酮人体代谢产物包括(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-[[(8R,9S,13S,14S)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,14,15,16-八氢-6H-环戊并[a]菲-3-基]氧基]氧杂环己烷-2-羧酸。 主要在肝脏代谢。 半衰期：19小时 生物半衰期 19小时 在未水解的人类妊娠尿液样本中，游离（醚溶性）雌酮的含量不超过酸水解后，尿液中雌酮结合物的含量低于总雌酮的1%。[1] 尿液中雌酮结合物的分配溶解度与硫酸雌酮钠不同。在丁醇-水分配中，尿液结合物在水相中的溶解度更高（0.45 mg 原始雌酮在水相中溶解度为 0.10 mg，在丁醇中溶解度为 0.35 mg），而硫酸雌酮钠主要保留在丁醇中（0.93 mg 原始雌酮在水相中溶解度为 0.54 mg，在丁醇中溶解度为 0.93 mg）。使用 10% NaCl 和 1 N NaOH 提取也观察到了类似的差异。[1] 妊娠尿液中的大部分雌酮结合物可被脾脏 β-葡萄糖醛酸酶制剂水解。在9份尿液样本中，水解率介于58%至112%之间（平均约为90%）。[1] 从10升人类妊娠尿液中，经葡萄糖醛酸酶水解和分离后，得到2.2毫克结晶物质，鉴定为雌酮（熔点249-251℃，与标准样品无熔点降低），证实了结合雌酮的存在。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
毒性概述
雌激素进入反应性组织（例如，女性器官、乳腺、下丘脑、垂体）的细胞，并与雌激素受体相互作用。雌激素受体与雌激素结合后二聚化，转位至细胞核，并与基因中的雌激素反应元件 (ERE) 结合。与 ERE 的结合会改变受影响基因的转录速率。雌激素增加肝脏中性激素结合球蛋白 (SHBG)、甲状腺结合球蛋白 (TBG) 和其他血清蛋白的生成，并抑制垂体前叶释放卵泡刺激素 (FSH)。在膳食纤维与乳腺癌关联研究的框架下，我们利用体外检测系统研究了雌激素与各种纤维（例如考来烯胺、木质素和纤维素）及纤维来源（例如麦麸、谷物、种子和豆类）的结合情况。此外，我们还采用移动尼龙袋技术，在肠管猪模型中测试了不同纤维来源的表观体内消化率。结果表明，雌二醇-(17)β 与各种纤维的结合亲和力强于雌酮、雌三醇或雌酮-3-葡萄糖醛酸苷。在 pH 值升高（大于 7）时，雌酮和 β-雌二醇与麦麸的结合亲和力显著降低。考来烯胺和木质素几乎可以结合培养基中存在的所有雌激素。亚麻籽 (91%)、燕麦 (83%)、大麦麸皮 (88%) 和小麦麸皮 (82%) 也是β-雌二醇的优良结合剂。玉米、黑麦和白小麦粉的结合亲和力较低。木质素含量最高的谷物（大于3%）也是表观消化率最低的纤维来源。雌激素对这些纤维来源的亲和力最高（相对于牛血清白蛋白）。除了小麦麸皮和木质素外，燕麦、亚麻籽和大豆似乎也是很有前景的产品，可用于体内评估膳食纤维对降低雌激素敏感组织中雌激素暴露的影响。 雌激素可能会干扰溴隐亭的作用；可能需要调整剂量。/雌激素/ 与雌激素合用可能会增加钙的吸收，并加重易感人群的肾结石；这可以作为增加骨量的治疗优势。雌激素 雌激素与糖皮质激素合用可能会改变糖皮质激素的代谢和蛋白结合，导致清除率降低、消除半衰期延长，并增强糖皮质激素的治疗和毒性作用；合用期间和合用后可能需要调整糖皮质激素的剂量。雌激素 有关雌激素相互作用（共14种）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 |
| 参考文献 |
Endocrinology.1952 Sep;51(3):173-82;Tierarztl Prax Ausg G Grosstiere Nutztiere.2014;42(1):32-9..
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| 其他信息 |
治疗用途
雌激素 酯化雌激素和甲基睾酮片HS和酯化雌激素和甲基睾酮片DS适用于：治疗对雌激素单药治疗无效的更年期相关中度至重度血管舒缩症状。（没有证据表明雌激素对无血管舒缩症状的神经系统症状或抑郁症有效，因此不应用于治疗此类疾病。）/美国产品标签包含/ /雌激素适用于/围绝经期和绝经后妇女雌激素缺乏症状的激素替代疗法（HRT）。用于预防骨折高风险且不能耐受或禁忌使用其他已批准的骨质疏松症预防药物的绝经后妇女的骨质疏松症。 酯化雌激素适用于女性性腺功能减退症的替代疗法…… 有关雌激素（9种类型）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 药物警告 雌激素会增加子宫内膜癌的风险：密切监测所有服用雌激素的女性至关重要。对于所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血病例，应采取适当的诊断措施，必要时进行子宫内膜取样以排除恶性肿瘤。没有证据表明，与使用等剂量合成雌激素相比，使用“天然”雌激素会导致不同的子宫内膜癌风险。 心血管和其他风险：雌激素（无论是否与孕激素联合使用）不应用于预防心血管疾病或痴呆症。一项仅使用雌激素的妇女健康倡议 (WHI) 子研究报告称，与安慰剂组相比，绝经后妇女（50 至 79 岁）每日口服结合雌激素（CE 0.625 mg）6.8 年和 7.1 年后，发生中风和深静脉血栓形成 (DVT) 的风险分别增加。 妇女健康倡议记忆研究 (WHIMS) 是 WHI 的一项子研究，该研究报告称，与安慰剂组相比，65 岁及以上的绝经后妇女在接受口服结合雌激素联合醋酸甲羟孕酮治疗 4 年后，发生痴呆症的风险增加。目前尚不清楚这一发现是否适用于年轻的绝经后妇女或仅接受雌激素治疗的妇女。 WHI临床试验并未研究其他剂量的口服结合雌激素与醋酸甲羟孕酮，或其他雌激素和孕激素的组合及制剂。由于缺乏可比数据，这些风险应假定相似。鉴于这些风险，应根据治疗目标和个体女性的风险，以最低有效剂量和最短疗程处方雌激素（无论是否与孕激素联合使用）。鉴于这些风险，无论是否联合使用孕激素，雌激素的处方剂量应尽可能低，疗程应尽可能短，并应与治疗目标和个体女性的风险相符。 有关雌酮药物警告（共45条）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。 药效学 雌酮是一种合成或天然存在的甾体类雌激素，提取自妊娠母马的尿液，是绝经后妇女体内主要的循环雌激素。雌酮天然来源于脂肪组织中的芳香化酶，该酶将雄烯二酮转化为雌二醇，并在外周组织中进一步转化为雌二醇。雌酮的雌激素效力约为雌二醇的三分之一。硫酸雌酮是哌嗪稳定的硫酸雌酮。雌酮和雌二醇用于治疗与促性腺激素功能障碍相关的异常、血管舒缩症状、萎缩性阴道炎和更年期外阴萎缩，以及预防雌激素缺乏引起的骨质疏松症。 背景：人们普遍认为，人类妊娠尿液中的雌酮结合物是一种硫酸盐，类似于妊娠母马尿液中的雌酮结合物。然而，本研究提供的证据表明，大部分雌酮以葡萄糖醛酸苷的形式结合。[1] 分离步骤：将10升人妊娠尿液（其中“雌酮”组分含有8毫克雌激素）煮沸，加入缓冲液，并与36万单位的葡萄糖醛酸酶制剂孵育4天。水解液用苯萃取，苯萃取液按照Bachman和Pettit（1941）的方法进行分级分离，并稍作修改。得到含有5.2毫克雌激素的酮类组分。该组分在100℃和5微米压力下升华，得到6毫克升华物（熔点217-219℃）。从乙醇水溶液中结晶得到 2.2 mg 晶体（熔点 249-251°C），与雌酮标准品混合后未观察到熔点降低。[1] 我们开发了一种改进的吉拉德浓缩硫酸雌酮的方法，但将其应用于人妊娠尿液时，并未显著提高雌酮结合物的浓度，这表明结合的雌酮中只有一小部分可能是硫酸雌酮。[1] |
| 分子式 |
C18H22O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
270.37
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| 精确质量 |
270.161
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| CAS号 |
53-16-7
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
5870
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
445.2±45.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
258-260 °C(lit.)
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| 闪点 |
189.7±21.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.587
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| LogP |
3.69
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| tPSA |
37.3
|
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
2
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| 可旋转键数目(RBC) |
0
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| 重原子数目 |
20
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| 分子复杂度/Complexity |
418
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
C[C@]12CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CCC2=O)CCC4=C3C=CC(=C4)O
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| InChi Key |
DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H22O2/c1-18-9-8-14-13-5-3-12(19)10-11(13)2-4-15(14)16(18)6-7-17(18)20/h3,5,10,14-16,19H,2,4,6-9H2,1H3/t14-,15-,16+,18+/m1/s1
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| 化学名 |
(8R,9S,13S,14S)-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,13,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17(14H)-one
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.6986 mL | 18.4932 mL | 36.9864 mL | |
| 5 mM | 0.7397 mL | 3.6986 mL | 7.3973 mL | |
| 10 mM | 0.3699 mL | 1.8493 mL | 3.6986 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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