| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
S1P1 ( IC50 = 1.88 nM )
Etrasimod selectively targets the sphingosine 1-phosphate (S1P) receptors S1P1, S1P4, and S1P5. By acting as a functional antagonist, it modulates S1P receptor signaling. This leads to the internalization and degradation of S1P1 receptors on lymphocytes, preventing their egress from lymph nodes. This results in the retention of lymphocytes in lymphoid tissues, reducing the number of circulating lymphocytes available to migrate to sites of inflammation. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Etrasimod arginine/APD-334 是一种新型结构拮抗剂，可选择性地功能性阻断 S1P1。在表达 HA 标签 S1P1 的 CHO 细胞中，APD334 的 IC50 值为 1.88 nM。虽然 APD334 对人 S1P4 和 S1P5 表现出中等程度的激动作用，但其效力和有效性均低于对 S1P1 的作用。APD334 与人 S1P2 和 S1P3 之间不存在激动或拮抗作用。在多种临床前动物模型中，口服给药后，APD334 具有良好的药代动力学特征和良好的中枢暴露量。小鼠（EC50=0.44 nM）、大鼠（EC50=0.32 nM）、犬（EC50=0.34 nM）和猴（EC50=0.32 nM）均表现出持续的S1P1活性[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
依曲莫德精氨酸/APD-334 具有相对较低的全身清除率（<4% 肝血流量）和较高的所有物种的 Cmax。与啮齿动物相比，犬和猴的分布容积 (Vss) 显著降低。口服生物利用度为 40% 至 100%，犬的终末半衰期可达 29 小时，而猴仅为 6 小时。另一种目前正在进行人体试验的 S1P1 调节剂西尼莫德 (siponimod) 的 t1/2 值在大鼠和猴中分别为 6 小时和 19 小时[1]。体内研究表明，依曲莫德在炎症性疾病动物模型中具有疗效。作为一种口服活性化合物，它能达到足以调节淋巴细胞迁移的全身暴露量。临床研究显示其对溃疡性结肠炎和其他炎症性疾病有效。目前已完成 III 期临床试验。
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| 酶活实验 |
用于检测依曲莫德的非细胞受体结合试验包括利用表达S1P受体的细胞膜制备物进行竞争性放射性配体结合置换研究。将膜与放射性标记的S1P受体配体（例如[³³P]S1P）和不同浓度的依曲莫德孵育。生成结合置换曲线以确定其对S1P1、S1P4和S1P5的亲和力。
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| 细胞实验 |
体外细胞实验中，etrasimod 的活性测定包括用该化合物处理表达 S1P 受体的细胞，并测量受体内化和下游信号传导。受体内化通过流式细胞术或免疫荧光法进行评估。功能性测定测量 S1P 诱导的 GTPγS 结合或 cAMP 积累的抑制情况。测定受体激活或拮抗的 EC₅₀ 值。
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| 动物实验 |
大鼠：雄性Sprague-Dawley大鼠用于评估APD334对血液淋巴细胞减少症的影响。雄性大鼠口服APD334（溶于0.5%甲基纤维素（MC）水中），剂量分别为0 mg/kg（仅溶剂对照组）、0.03 mg/kg（仅小鼠组）、0.1 mg/kg、0.3 mg/kg或1 mg/kg。分别于给药后0、1、3、5、8、16、24、32、48和72小时采集大鼠血液样本[1]。
小鼠：雄性BALB/c小鼠用于研究APD334对血液淋巴细胞减少症的影响。总之，当APD334配制成0.5%甲基纤维素（MC）水溶液时，以0（仅载体）、0.03（仅小鼠）、0.1、0.3或1 mg/kg的剂量口服给予雄性小鼠。分别于给药后0、1、3、5、8、16、24和32小时采集小鼠血样[1]。 在啮齿动物炎症疾病模型（例如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）或结肠炎）中进行了etrasimod的体内动物实验。动物通过灌胃给予etrasimod。通过临床评分、组织学分析和炎症标志物测定来评估疾病严重程度。测量血液和组织中的淋巴细胞计数以评估药效学效应。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在推荐剂量下，ectomod 的平均（标准差）稳态最大血浆浓度 (Cmax) 为 113 (27.5) ng/mL，给药间隔内的时间-浓度曲线下面积 (AUCtau) 为 2162 (488) ng/mL。在 0.7 mg 至 2 mg 的剂量范围内（最高可达推荐剂量的 0.35 倍），ectomod 的 Cmax 和 AUC 近似呈剂量比例关系。ectomod 的稳态血浆浓度在 7 天内达到，与首次给药相比，其累积效应约为 2 至 3 倍。口服给药后达到 Cmax 的中位时间 (Tmax) 约为 4 小时（范围 2 至 8 小时）。与高脂餐（800至1000卡路里）同时服用时，未观察到依替莫德的药代动力学存在具有临床意义的差异。 336小时内，约82%的总放射性依替莫德剂量从粪便中回收，5%从尿液中回收。约11%的给药放射性剂量以原形从粪便中排出，尿液中未检测到原形依替莫德。 依替莫德的平均表观分布容积为66 (24) L。 口服依替莫德后，其表观稳态口服清除率约为1 L/h。 代谢/代谢物 依泽替米特主要通过CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4介导的氧化和脱氢代谢，CYP2C19和CYP2J2的贡献较小。依泽替米特也主要通过UGT介导的结合反应代谢，磺基转移酶的贡献较小。未代谢的依泽替米特是血浆中的主要循环成分。 生物半衰期 依泽替米特的平均血浆消除半衰期（t1/2）约为30小时。 依泽替米特的分子量为450.54，分子式为C₂₆H₂₆N₂O₃S。它是一种纯度≥98%的固体粉末。该化合物可溶于二甲基亚砜（DMSO），通常储存于-20℃，避光防潮。它具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 目前尚无关于依泽替利嗪在哺乳期使用的信息。由于依泽替利嗪与血浆蛋白的结合率高达 98%，其在母乳中的浓度可能非常低。如果母亲需要服用依泽替利嗪，则不应停止母乳喂养。在获得更多数据之前，哺乳期应谨慎使用依泽替利嗪，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白结合率 依泽替利嗪的血浆蛋白结合率为 97.9%。 临床研究表明，依泽替利嗪的耐受性通常良好。常见副作用包括头痛、恶心和头晕。作为一种S1P受体调节剂，它可能导致短暂性心率下降，并可能因其降低淋巴细胞水平的作用而增加感染风险。应遵循标准安全预防措施。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
依曲莫德（Etrasimod）是一种有机杂环三环化合物，其结构为1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚，在3R位和7位分别被羧甲基和[4-环戊基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基取代。它是鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1P1) 的强效功能性拮抗剂（在CHO细胞中IC50 = 1.88 nM）。它具有多种药理活性，包括抗菌、鞘氨醇-1-磷酸受体1拮抗、免疫抑制和抗炎作用。依曲莫德属于(三氟甲基)苯类、环戊烷类、芳香醚类、单羧酸类和有机杂环三环化合物类。它是依泽替米贝(1-)的共轭酸。依曲莫德（Etrasimod）是一种合成的新一代选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，靶向S1P1、4和5受体，对S1P2和S1P3受体无显著活性。S1P受体是膜衍生的溶血磷脂信号分子，参与循环外周淋巴细胞在淋巴结中的滞留。因此，像依曲莫德这样的S1P受体调节剂被用于治疗免疫介导性疾病，例如溃疡性结肠炎，这类疾病的特征是胃肠道内存在大量炎症性T细胞，导致弥漫性黏膜炎症。事实上，已观察到外周淋巴器官中的抗原激活T细胞会短暂下调S1P受体水平，以促进免疫细胞向肠黏膜迁移。 2023年10月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了依曲莫德（Etrasimod），商品名为VELSIPITY，用于治疗成人中重度活动性溃疡性结肠炎。该批准基于辉瑞公司开展的III期Elevate UC注册研究的积极结果。该研究包括两项临床试验：Elevate UC 52和Elevate UC 12，旨在研究每日2毫克依曲莫德的疗效。在UC 52和UC 12试验中，分别观察到32%和26%的缓解率。适应症：依曲莫德适用于治疗成人中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。作用机制：依曲莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，可与S1P受体1、4和5（S1P1,4,5）高亲和力结合。依曲莫德对S1P3的活性极低（比推荐剂量下的Cmax低25倍），对S1P2无活性。依曲莫德可部分且可逆地阻断淋巴细胞从淋巴器官的迁移，从而降低外周血淋巴细胞的数量。依曲莫德治疗溃疡性结肠炎（UC）的机制尚不明确，但可能与减少淋巴细胞向肠道的迁移有关。药效学：依曲莫德可降低外周血淋巴细胞计数。在UC-1和UC-2模型中，治疗2周后平均淋巴细胞计数降至基线的约50%（平均血液淋巴细胞计数约为0.9 x 10⁹/L），并在依曲莫德治疗期间维持在较低水平。剂量反应分析显示血液淋巴细胞计数呈剂量依赖性下降。停用每日一次 2 mg 依克莫德后，外周血淋巴细胞恢复正常的中位时间为 2.6 周，约 90% 的受试者在 4.7 周内恢复正常。依克莫德治疗初期可能导致心率和房室传导短暂下降。在 UC-1 和 UC-2 研究中，于第 1 天首次服用依克莫德后 2 至 3 小时观察到平均（标准差）心率下降 7.2 (8.98) 次/分。即使服用两倍于最大推荐剂量的依克莫德，也未引起具有临床意义的 QTc 间期延长。接受依曲莫德治疗的受试者也观察到绝对FEV1值下降。
依曲莫德（APD334；CAS 1206123-37-6）是一种强效、选择性且口服有效的S1P受体调节剂，靶向S1P1、S1P4和S1P5。它作为一种功能性拮抗剂，可将淋巴细胞滞留在淋巴结中，并减少其向炎症部位的迁移。它已被用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎和斑秃，并在3期临床试验中显示出疗效。 |
| 分子式 |
C26H26F3NO3
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|---|---|
| 分子量 |
457.49321
|
| 精确质量 |
457.186
|
| 元素分析 |
C, 68.26; H, 5.73; F, 12.46; N, 3.06; O, 10.49
|
| CAS号 |
1206123-37-6
|
| 相关CAS号 |
1206123-37-6; 1206123-97-8 (arginine)
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| PubChem CID |
44623998
|
| 外观&性状 |
White to khaki solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
621.4±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
329.6±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.606
|
| LogP |
6.43
|
| tPSA |
62.3
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
695
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
FC(F)(F)C1=CC(COC2=CC=C(NC3=C4CC[C@@H]3CC(O)=O)C4=C2)=CC=C1C5CCCC5
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| InChi Key |
MVGWUTBTXDYMND-QGZVFWFLSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C26H26F3NO3/c27-26(28,29)22-11-15(5-8-19(22)16-3-1-2-4-16)14-33-18-7-10-23-21(13-18)20-9-6-17(12-24(31)32)25(20)30-23/h5,7-8,10-11,13,16-17,30H,1-4,6,9,12,14H2,(H,31,32)/t17-/m1/s1
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| 化学名 |
2-[(3R)-7-[[4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]methoxy]-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid
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| 别名 |
APD 334; APD334; etrasimodum; APD-334; Etrasimod; Velsipity
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 28 mg/mL (~61.2 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1858 mL | 10.9292 mL | 21.8584 mL | |
| 5 mM | 0.4372 mL | 2.1858 mL | 4.3717 mL | |
| 10 mM | 0.2186 mL | 1.0929 mL | 2.1858 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Study to Learn About the Effectiveness of Etrasimod in People With Ulcerative Colitis
CTID: NCT06294925
Phase: Status: Recruiting
Date: 2024-10-28
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