| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Faldaprevir (BI 201335) targets the HCV NS3 protease (genotype 1b). In an enzymatic assay using genotype 1b NS3-NS4A enzyme and a fluorogenic depsipeptide substrate, the compound exhibited an IC50 of 3 nM. [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
Faldaprevir (BI 201335)在基于细胞的双顺反子荧光素酶报告复制子测定（基因1b型）中显示出3 nM的EC50。[1]
- 酶学活性：作为一种非共价抑制剂，Faldaprevir 能有效结合并抑制 HCV NS3/4A 蛋白酶的活性，其针对基因1b和1a型的抑制常数（Ki）分别为 2.0 nM 和 2.6 nM。 - 抗病毒活性：在 Huh-7 细胞中，Faldaprevir 能有效抑制 HCV 的 RNA 复制。针对基因1b型的半数有效浓度（EC50）为 3.1 nM，针对基因1a型的 EC50 为 6.5 nM。它对基因2a型也有活性，EC50 值约为 43 至 50 nM。 - 细胞毒性：在 Huh-7 细胞中，该药物的半数细胞毒性浓度（CC50）为 30,000 nM，显示出较高的选择性指数。 - 代谢稳定性与转运：Faldaprevir 在体外主要通过肝脏中的 CYP3A4/5 酶系代谢，生成单羟基化代谢物 M2a 和 M2b。这些代谢物是外排转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp） 和 乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 的底物。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在一项针对初治慢性HCV基因1型感染患者的Ib期临床试验（SOUND-C1）中，使用Faldaprevir (BI 201335) 120 mg每日一次、deleobuvir (BI 207127) 600 mg每日三次及基于体重的利巴韦林治疗4周，随后接受反应指导的faldaprevir联合聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林治疗的方案，在治疗结束后24周实现了94%（16/17例患者）的持续病毒学应答（SVR24）。[2]
- 临床疗效：在针对初治 HCV 基因1型感染者的2期临床试验中，Faldaprevir (120 mg，每日一次) 与聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林联用，实现了较高的持续病毒学应答（SVR）率。治疗12周组和24周组的 SVR 率分别为 67% 和 74%。 - 高胆红素血症机制：在猴子和临床试验中，Faldaprevir 可引起可逆的、非结合性高胆红素血症，这主要是由于其竞争性抑制了 UGT1A1（负责胆红素结合）和 OATP1B1/1B3（负责胆红素摄取）。 |
| 酶活实验 |
生化测定使用0.5 µM基因1b型NS3-NS4A酶和荧光脱肽底物（anthranilyl-DDIVPAbu[CO-O]AMY(3-NO2)-TW-OH）进行。反应缓冲液由50 mM Tris-HCl（pH 8.0）、0.25 M柠檬酸钠、0.01%正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、1 mM TCEP和5% DMSO组成。混合物在23°C下孵育60-70分钟，然后加入1 M MES（pH 5.8）终止反应。使用酶标仪测量N末端产物（anthranilyl-DDIVP-Abu）的荧光。根据每个抑制剂浓度下的抑制百分比来确定中位有效浓度（IC50）。[1]
- 酶抑制测定：使用重组 HCV NS3/4A 蛋白酶进行体外抑制实验。将连续稀释的 Faldaprevir 与 NS3/4A 蛋白酶、底物（如荧光肽）在缓冲液中孵育。通过测量荧光信号的变化来评估抑制活性，并计算 Ki 值。 - 代谢表型研究：将 Faldaprevir 与重组人 CYP450 酶（如 CYP3A4/5）或人肝细胞共孵育。通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析代谢产物（M2a 和 M2b）的生成，以确定参与的代谢酶。 - 转运体研究：在过表达特定转运蛋白（如 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、MRP2）的细胞系中进行转运实验。通过测量 Faldaprevir 或其代谢物的底物摄取和外排情况，来评估其与这些转运蛋白的相互作用，并计算 IC50 值。 |
| 细胞实验 |
基于细胞的复制子测定使用编码Con1基因1b型NS2-NS5B编码区的双顺反子荧光素酶报告复制子。化合物与细胞孵育72小时。使用荧光素酶底物在Top-count仪器上测定存在的荧光素酶相对水平。EC50值通过非线性回归确定。[1]
- 抗病毒活性测定：使用含有 HCV 复制子的 Huh-7 细胞系进行实验。将细胞与不同浓度的 Faldaprevir 孵育72小时。之后，通过实时定量 PCR（RT-PCR）检测 HCV RNA 的水平，或使用荧光素酶报告基因测定法来评估病毒复制的抑制程度，从而计算 EC50 值。 - 细胞毒性测定：将 Huh-7 细胞与梯度浓度的 Faldaprevir 共同孵育。使用 MTT 法或其他细胞活力检测试剂盒来评估药物对细胞活性的影响，并计算 CC50 值。 |
| 动物实验 |
对于口服药代动力学研究，雄性Sprague-Dawley大鼠（275-300 g）禁食过夜，可自由饮用10%葡萄糖水溶液。Faldaprevir (BI 201335)以5 mg/kg的口服剂量给药，给药体积为10 mL/kg，溶媒由0.5% Methocel和0.3% Tween-80组成。对于静脉内药代动力学实验，给药剂量为2 mg/kg。在给药后不同时间点（口服给药后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6和8小时；静脉给药额外增加5分钟时间点）从插管的右颈动脉采集血样。每个时间点将三只大鼠的血浆样本合并。[1]
- 大鼠药代动力学和分布研究：给大鼠单次口服（10 mg/kg）或静脉注射（2 mg/kg）[¹⁴C]-标记的 Faldaprevir。在预定的时间点收集血液、组织、尿液和粪便。使用液体闪烁计数法检测放射性，并使用 LC-MS 鉴定代谢物。 - 猴子高胆红素血症研究：给猴子每日口服 Faldaprevir（剂量≥20 mg/kg），定期采集血样以检测血清中的总胆红素、直接胆红素和间接胆红素水平，并评估肝功能。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在临床试验中，Faldaprevir (BI 201335)作为每日一次120 mg给药方案的一部分进行了评估。在接受faldaprevir、deleobuvir和利巴韦林治疗期间，观察到总胆红素和间接胆红素升高，这主要是由于对胆红素结合酶UGT1A1的抑制所致，但并未伴随丙氨酸氨基转移酶升高或肝功能障碍的临床体征。[1][2]
Faldaprevir (BI 201335)（化合物29）在大鼠中进行了评估。口服5 mg/kg剂量后，其最大血浆浓度（Cmax）为0.60 µM，AUC0→∞为1.7 µM·h。静脉注射2 mg/kg剂量后，其半衰期（T1/2）为1.2小时，清除率（Cl）为20 (mL/min)/kg，分布容积（Vss）为1.9 L/kg。在大鼠中的总体口服生物利用度（F）为40%。该化合物在大鼠肝脏中分布良好，口服给药后肝脏与血浆浓度之比增加了40倍。它在人肝微粒体（T1/2 > 100分钟）和大鼠肝微粒体（T1/2 > 300分钟）中稳定。[1]
- 人体药代动力学：在健康受试者中，Faldaprevir 吸收缓慢，单次给药4-1200 mg后，中位达峰时间（tmax）为 4.0 至 14.0 小时，终末半衰期（t1/2）为 15.5 至 39.2 小时。其暴露量（Cmax 和 AUC）呈超剂量比例增加。尿液中原形药物的排泄率不足给药剂量的 0.1%。高脂餐后服药，其生物利用度提高约 14%。 - 大鼠药代动力学：大鼠口服给药后，放射性物质广泛分布于组织，在肝脏、肺、肾脏和肾上腺中水平最高。血浆清除率（CL）约为 18 mL/min/kg。 - 代谢与排泄：Faldaprevir 主要通过肝胆途径排泄。在大鼠中，超过 90% 的放射性剂量在粪便中回收，尿液中回收率不足 1.1%。在人体中，药物几乎全部（98.7%）经粪便排泄，尿液排泄可忽略不计（0.11%）。粪便中的放射性物质 52% 为原形药物，41% 为单羟基化代谢物 M2a 和 M2b。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在SOUND-C1临床试验中，在使用Faldaprevir (BI 201335)、deleobuvir和利巴韦林的4周无干扰素治疗阶段，没有发生严重或严重的 adverse events，也没有因 adverse events 而提前终止治疗。此期间最常见的 adverse events 为轻度至中度的恶心（47%）、呕吐（38%）、腹泻（22%）、乏力（28%）、瘙痒（28%）、皮疹（16%）和光敏性（19%）。一名患者出现贫血，需要减少利巴韦林剂量。在随后的faldaprevir联合聚乙二醇干扰素α-2a/利巴韦林治疗阶段，最常见的 adverse events 为瘙痒（38%）、皮疹（31%）和乏力（31%）；约3%的患者为重度。三名患者因严重 adverse events 停用所有药物：全血细胞减少症；湿疹和瘙痒；以及斑丘疹、瘙痒和眼睑肿胀。对胆红素的影响主要通过间接胆红素 fraction 的增加介导，且未伴随丙氨酸氨基转移酶升高或肝功能障碍的临床体征。[2]
- 高胆红素血症：Faldaprevir 最显著的不良反应是引起可逆的、非结合性高胆红素血症，这在临床上是良性的，与肝毒性无关。这是由于其竞争性地抑制 UGT1A1、OATP1B1 和 OATP1B3 所致。 - 安全性总结：在临床试验中，Faldaprevir 通常耐受性良好。与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用时，约有 6% 的患者因不良事件而停止治疗。大多数不良事件为轻度或中度。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Faldaprevir (BI 201335)是一种HCV NS3蛋白酶的非共价线性抑制剂，这类抑制剂仅与NS3蛋白酶催化位点发生离子相互作用。这种机制在丝氨酸蛋白酶中不常见，并赋予了选择性。该化合物是通过优化线性三肽抑制剂发现的，其中在喹啉部分引入C8-溴取代基被证明是提高细胞效力和药代动力学特征的最佳选择。在临床前研究中，它在人和大鼠肝微粒体中稳定。在SOUND-C1试验中，faldaprevir、deleobuvir和利巴韦林联合治疗4周后接反应指导治疗，显示出强效的抗病毒活性，在deleobuvir 600 mg组中SVR24率达到94%。在无干扰素治疗阶段出现病毒突破的患者，随后使用含干扰素的方案成功治疗。[1][2]
法达普韦已被研究用于治疗慢性丙型肝炎。 药物适应症 治疗慢性病毒性丙型肝炎 |
| 分子式 |
C40H49BRN6O9S
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|---|---|
| 分子量 |
869.829
|
| 精确质量 |
868.246
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| 元素分析 |
C, 55.23; H, 5.68; Br, 9.19; N, 9.66; O, 16.55; S, 3.69
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| CAS号 |
801283-95-4
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| 相关CAS号 |
Faldaprevir-d6;2750534-88-2; 1215856-44-2; Faldaprevir-d7;1613250-18-2
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| PubChem CID |
42601552
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.647
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| LogP |
5.34
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| tPSA |
227
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
57
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| 分子复杂度/Complexity |
1530
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| 定义原子立体中心数目 |
5
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| SMILES |
N([C@@]1(C[C@H]1C=C)C(=O)O)C([C@@H]1C[C@@H](OC2C=C(C3=CSC(NC(=O)C(C)C)=N3)N=C3C(=C(C=CC=23)OC)Br)CN1C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)OC1CCCC1)=O
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| InChi Key |
LLGDPTDZOVKFDU-XUHJSTDZSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C40H49BrN6O9S/c1-8-21-17-40(21,36(51)52)46-34(49)27-15-23(18-47(27)35(50)32(39(4,5)6)44-38(53)56-22-11-9-10-12-22)55-29-16-25(26-19-57-37(43-26)45-33(48)20(2)3)42-31-24(29)13-14-28(54-7)30(31)41/h8,13-14,16,19-23,27,32H,1,9-12,15,17-18H2,2-7H3,(H,44,53)(H,46,49)(H,51,52)(H,43,45,48)/t21-,23-,27+,32-,40-/m1/s1
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| 化学名 |
(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-((8-bromo-2-(2-isobutyramidothiazol-4-yl)-7-methoxyquinolin-4-yl)oxy)-1-((S)-2-(((cyclopentyloxy)carbonyl)amino)-3,3-dimethylbutanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid
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| 别名 |
BI 201335; BI201335; Faldaprevir; 801283-95-4; BI-201,335; 958X4J301A; (1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(8-bromo-2-(2-isobutyramidothiazol-4-yl)-7-methoxyquinolin-4-yloxy)-1-((S)-2-(cyclopentyloxycarbonylamino)-3,3-dimethylbutanoyl)pyrrolidine-2-carboxamido)-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid; BI-201335;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~2 mg/mL (2.3 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1496 mL | 5.7482 mL | 11.4965 mL | |
| 5 mM | 0.2299 mL | 1.1496 mL | 2.2993 mL | |
| 10 mM | 0.1150 mL | 0.5748 mL | 1.1496 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A phase III, randomised, double-blind and placebo-controlled study of once daily BI 201335 120 mg for 12 or 24 weeks or BI 201335 240 mg for 12 weeks in combination with pegylated interferon-α and ribavirin in treatment-naïve patients with genotype 1 chronic hepatitis C infection
CTID: null
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2011-03-11
HCV-IN-50
MK 6325
BMS 605339
AV-4025 hydrochloride
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