Fosphenytoin targets voltage-gated sodium channels through its active metabolite, phenytoin. Phenytoin stabilizes neuronal membranes by inhibiting sodium channel activity, thereby preventing the spread of seizure activity in the motor cortex. As a prodrug, fosphenytoin itself has minimal pharmacological activity and serves primarily as a delivery vehicle for phenytoin.

在体外，磷苯妥英钠在血浆和组织中的酯酶作用下转化为苯妥英钠。该化合物本身不具有除苯妥英钠之外的药理活性，但可作为酶促转化研究的底物。活性代谢物苯妥英钠可抑制神经元标本中的钠通道活性，从而稳定细胞膜并减少神经元的重复放电。

在体内，磷苯妥英钠经静脉或肌肉注射后可迅速且完全转化为苯妥英钠。它用于治疗包括癫痫持续状态在内的癫痫急性发作，并已被研究用于治疗急性三叉神经痛危象。磷苯妥英钠的静脉输注速度比苯妥英钠更快，也可用于肌肉注射。

在非细胞系统中，磷苯妥英钠转化为苯妥英钠的过程由外周酯酶介导。酶活性测定通常包括将磷苯妥英钠与血浆或组织匀浆孵育，并使用高效液相色谱法（HPLC）或液相色谱-质谱联用法（LC-MS）测定苯妥英钠的生成速率。该转化半衰期约为8-15分钟。苯妥英钠与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合研究可采用平衡透析或超滤法进行。

磷苯妥英的体外细胞活性检测通常包括用该化合物处理神经元细胞培养物，并评估其对钠通道活性和神经元放电的影响。活性代谢物苯妥英则用于评估其稳定细胞膜和减少培养神经元重复放电的能力。此外，还会进行细胞毒性和细胞活力检测，以评估该化合物在不同细胞系中的安全性。

在啮齿动物癫痫和癫痫发作模型中开展了磷苯妥英的体内动物研究。该化合物通过静脉或肌肉注射给药，并使用标准癫痫模型（例如最大电休克 (MES) 或戊四唑 (PTZ) 试验）评估其抗惊厥疗效。采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定药代动力学参数，包括苯妥英转化率和组织分布。

吸收、分布和排泄
以100–150 mg PE/min的速率静脉输注15–20 mg PE/kg的磷苯妥英钠，可使血浆游离苯妥英浓度达到与以50 mg/min的速率静脉输注等剂量苯妥英钠相似的水平。单次静脉注射磷苯妥英钠后，平均最大总苯妥英浓度呈线性增加，而平均最大游离苯妥英浓度则随剂量和输注速率的增加而增加。静脉注射后，磷苯妥英钠迅速转化为苯妥英，半衰期为15分钟；如果肌内注射，则需要长达3小时才能达到血浆苯妥英浓度峰值。磷苯妥英钠给药后产生的苯妥英主要以5-(对羟基苯基)-5-苯基乙内酰脲及其葡萄糖醛酸苷的形式经尿液排出。几乎检测不到未代谢的苯妥英钠（仅占给药剂量的1%～5%），磷苯妥英钠在尿液中也几乎检测不到。
磷苯妥英钠的分布容积随剂量和给药速度的增加而增加，范围为4.3～10.8升。
静脉或肌注途径的生物利用度接近100%。
磷苯妥英钠最可能分布于心脏、肾脏、小肠、肝脏、肺和脾脏，并在这些器官中被磷酸酶水解为苯妥英钠。它主要分布于中央（血浆）室。
分布容积为4.3至10.8升，并随磷苯妥英钠剂量和给药速度的增加而增加。
蛋白结合率非常高（95%–99%）。磷苯妥英钠的结合程度是可饱和的；因此，结合百分比随血浆磷苯妥英钠总浓度的增加而降低。
有关磷苯妥英钠（10种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
磷苯妥英钠可被磷酸酶代谢为苯妥英钠、磷酸盐和甲醛；甲醛随后转化为甲酸。生成的苯妥英钠主要由肝脏CYP2C9代谢，少量由CYP2C19代谢。
磷苯妥英钠迅速水解为苯妥英钠。……磷苯妥英钠的转化还会产生另外两种代谢物：磷酸盐和甲醛。甲醛随后转化为甲酸，甲酸通过叶酸依赖性机制代谢。……磷酸化可能在磷苯妥英转化为苯妥英的过程中发挥重要作用。
本研究旨在鉴定一种源自磷苯妥英的新型免疫反应性代谢物的结构，之前的研究推测该代谢物存在于服用过该前药的肾功能受损患者的血清中。本研究采用固相萃取和高效液相色谱（HPLC）从尿毒症患者的血清中分离出该代谢物。采用高效液相色谱-串联质谱、核磁共振(NMR)、氘交换和化学衍生化进行结构分析。免疫反应性采用荧光偏振免疫分析法进行评估。该代谢物在负离子模式下，其母离子m/z为457，裂解后产生m/z为251的苯妥英离子以及其他苯妥英碎片离子。此外，还存在与葡萄糖醛酸相关的质谱碎片。该代谢物对应的色谱峰显示出足够的免疫反应性，导致苯妥英免疫分析报告值出现假性升高。观察到的免疫反应性与收集组分中该代谢物的相对浓度成正比。NMR分析显示存在一个与苯妥英具有相同化学位移的苯基，以及一个亚甲基桥，这与磷酸苯妥英上的亚甲基桥一致。采用多重反应监测定量法对接受苯妥英钠和磷苯妥英钠治疗的肾功能受损患者的血清样本进行比较分析，结果表明该代谢物与磷苯妥英钠的给药相关。从接受磷苯妥英钠治疗的尿毒症患者的血清中分离出一种独特的免疫反应性羟甲基葡萄糖醛酸苷代谢物。磷苯妥英钠是一种苯妥英钠衍生物，属于抗惊厥药。磷苯妥英钠是苯妥英钠的水溶性磷酸酯，是一种前药，在体内水解为苯妥英钠之前几乎没有抗惊厥活性。磷苯妥英钠的药理作用与苯妥英钠相同。
肝脏代谢。
排泄途径：服用 Cerebyx 后产生的苯妥英钠主要在肝脏代谢，并主要以 5-(对羟基苯基)-5-苯基苯妥英钠及其葡萄糖醛酸苷的形式经尿液排出；仅有少量未代谢的苯妥英钠（占 Cerebyx 剂量的 1%-5%）从尿液中排出。
半衰期：磷苯妥英钠的半衰期约为 15 分钟。
生物半衰期
磷苯妥英钠的转化半衰期约为 15 分钟。生成的苯妥英钠的平均总半衰期范围较广（12 至 28.9 小时），剂量越高，半衰期越长。
在肝硬化患者（n = 4）、需要维持性血液透析的肾病患者（n = 4）和健康对照组（n = 4）中，单次给予磷苯妥英钠（250 mg，30 分钟内输注）。三组受试者的磷苯妥英钠半衰期分别为 4.5 分钟、9.2 分钟和 9.5 分钟。
磷苯妥英钠转化为苯妥英钠的半衰期为 8 至 15 分钟。该值与磷苯妥英钠或苯妥英钠的剂量、输注速率或血浆浓度无关。静脉或肌肉注射后磷苯妥英钠的消除半衰期也与剂量无关。

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与注射用苯妥英相比，磷苯妥英钠具有良好的药代动力学特性。磷苯妥英钠易溶于水溶液，包括标准静脉输液，肌内注射后吸收迅速。给药后，磷苯妥英钠迅速转化为苯妥英钠，转化半衰期为8-15分钟。苯妥英钠主要在肝脏经CYP450酶代谢，并经尿液排泄。与苯妥英钠相比，磷苯妥英钠具有更好的耐受性和更高的安全性。

毒性概述
苯糊精钠是苯妥英钠的前体药物；因此，其抗惊厥作用归因于苯妥英钠。苯妥英钠作用于神经元细胞膜上的钠离子通道，限制癫痫活动的扩散并减少癫痫发作的传播。苯妥英钠通过促进钠离子从神经元外流，帮助稳定神经元的过度兴奋阈值，防止由过度刺激或环境变化（例如，膜钠梯度降低）引起的过度兴奋。这包括降低突触后强直增强。突触后强直增强的丧失可阻止皮质癫痫灶扩散到邻近皮质区域。 毒性数据
LD50：156 mg PE/kg（静脉注射，小鼠）（A308）LD50：250 mg PE/kg（静脉注射，大鼠）（A308）相互作用 对于定期服用其他肝酶诱导剂（例如苯妥英钠）的患者，单次中毒剂量或长期使用对乙酰氨基酚可能会增加肝毒性风险并降低治疗效果。/苯妥英类抗惊厥药/
同时使用酒精或中枢神经系统抑制剂可能会增强苯妥英类抗惊厥药的中枢神经系统抑制作用。长期饮酒可能会降低苯妥英类药物的血清浓度和疗效；同时使用苯妥英类抗惊厥药和急性饮酒可能会增加血清苯妥英浓度。 /苯妥英类抗惊厥药/
胺碘酮与苯妥英钠及其他苯妥英类抗惊厥药合用可能增加血浆苯妥英浓度，从而增强其疗效和/或毒性。/苯妥英类抗惊厥药/
香豆素或茚二酮衍生物类抗凝剂、氯霉素、西咪替丁、双硫仑、流感疫苗、异烟肼、哌甲酯、保泰松、雷尼替丁、水杨酸盐或磺胺类药物合用可能因代谢减慢而增加血清苯妥英类抗惊厥药浓度，从而增强其疗效和/或毒性。可能需要调整抗惊厥药的剂量。此外，香豆素或茚二酮衍生物的抗凝作用最初可能增强，但随着持续合用会减弱。 /苯妥英类抗惊厥药/
有关磷苯妥英钠（共23种）相互作用的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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磷苯妥英钠通常耐受性良好，安全性优于注射用苯妥英钠。其优点包括耐受性更好、安全性更高、稳定性更好、可肌注给药以及输注速度更快。缺点包括与输注速度和剂量相关的感觉异常和瘙痒、血压下降延迟以及治疗药物监测误差的可能性。此外，较高的药物采购成本也是一个需要考虑的因素。

磷苯妥英钠是一种咪唑烷-2,4-二酮类化合物。磷苯妥英钠是苯妥英钠的水溶性前体药物，仅在医院用于治疗癫痫发作。其作用机制是减缓大脑中引发癫痫发作的神经冲动。其主要机制是阻断频率依赖性、使用依赖性和电压依赖性神经元钠通道，从而限制动作电位的重复发放。磷苯妥英钠是一种抗癫痫药物。磷苯妥英钠的生理作用是通过减少中枢神经系统紊乱的电活动来实现的。磷苯妥英钠是苯妥英钠的前体药物，仅有注射剂型。虽然磷苯妥英钠本身不直接引起药物性肝损伤，但它会转化为苯妥英钠，而苯妥英钠是已知的急性特异性药物性肝病的病因之一。磷苯妥英钠是苯妥英钠的水溶性磷酸盐前药，苯妥英钠是一种具有抗惊厥活性的乙内酰脲衍生物。磷苯妥英钠经磷酸酶水解为苯妥英钠。苯妥英钠的主要作用机制是促进钠离子外流并稳定运动皮层的神经元膜。这会导致神经元过度放电，从而限制癫痫发作的扩散。磷苯妥英钠是苯妥英钠的水溶性前药，仅在医院用于治疗癫痫发作。其作用机制是减缓大脑中引发癫痫发作的神经冲动。其主要机制是阻断频率依赖性、使用依赖性和电压依赖性神经元钠通道，从而限制动作电位的重复放电。另见：磷苯妥英钠（注：已移至此处）。

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药物适应症
磷苯妥英钠适用于治疗全身强直-阵挛性癫痫持续状态，以及预防和治疗成人患者神经外科手术期间发生的癫痫发作。对于两岁及以上无法口服苯妥英钠的患者，磷苯妥英钠也可作为短期替代药物。
FDA标签作用机制
磷苯妥英钠是苯妥英钠的前体药物；因此，其抗惊厥作用归因于苯妥英钠。苯妥英钠作用于神经元细胞膜上的钠通道，限制癫痫活动的扩散并减少癫痫发作的传播。苯妥英钠通过促进钠离子从神经元外流，帮助稳定神经元的过度兴奋阈值，从而防止由过度刺激或环境变化（例如膜钠离子梯度降低）引起的过度兴奋。这包括降低突触后强直增强。突触后强直增强的消失可阻止皮质癫痫灶扩散至邻近皮质区域。其作用机制尚未完全阐明，但普遍认为其涉及稳定细胞体、轴突和突触处的神经元膜，并限制神经元活动或癫痫发作的扩散。在神经元中，苯妥英钠通过延长神经冲动产生过程中通道的失活时间来减少钠离子和钙离子的内流。苯妥英钠阻断神经元中的电压依赖性钠通道，抑制钙离子跨神经元膜的流动，从而有助于神经元的稳定性。它还能降低突触传递并减少突触后强直增强。苯妥英钠可增强神经元和/或胶质细胞中的钠ATPase活性。它还可以通过抑制钙调蛋白磷酸化来影响第二信使系统，并可能改变环核苷酸的生成或代谢。

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治疗用途
注射用磷苯妥英钠和苯妥英钠均适用于控制强直-阵挛性癫痫持续状态。虽然注射用苯二氮卓类药物通常用于快速控制癫痫持续状态，但磷苯妥英钠和苯妥英钠均适用于持续控制癫痫发作。/美国产品标签包含/
磷苯妥英钠和苯妥英钠均适用于预防和治疗神经外科手术期间和术后的癫痫发作。 /美国产品标签包含/
苯妥英类抗惊厥药适用于抑制和控制强直-阵挛性（大发作）以及单纯或复杂部分性（精神运动性或颞叶）癫痫发作。/苯妥英类抗惊厥药；美国产品标签包含。本病例报告旨在强调抗癫痫药物对神经性疼痛患者的镇痛作用，证实磷苯妥英的镇痛特性，并强调24小时静脉输注磷苯妥英可产生持续数周的良好镇痛效果。一名37岁女性在子宫内膜肉瘤手术后出现神经瘤，导致神经性疼痛且对阿片类药物无反应。静脉输注1500苯妥英当量单位的磷苯妥英24小时后，疼痛得到有效缓解。本次及后续输注后，疼痛缓解持续3至14周，同时阿片类药物需求量减少，日常生活活动能力改善。磷苯妥英钠输注可为神经性疼痛患者提供良好的镇痛效果。

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药物警告
已知对磷苯妥英钠或其任何制剂成分、苯妥英钠或其他乙内酰脲类衍生物过敏的患者禁用此药。

患有窦性心动过缓、窦房阻滞、二度或三度房室阻滞或亚当斯-斯托克斯综合征（斯托克斯-亚当斯病）的患者禁用此药。

磷苯妥英钠的剂量应始终以苯妥英钠当量 (PE) 表示。
因此，从苯妥英钠换用磷苯妥英钠或反之亦然时，不应调整推荐剂量。
突然停用任何抗癫痫药物都可能导致癫痫发作频率增加或癫痫持续状态；因此，如果临床医生确定需要减少剂量、停药或更换抗癫痫药物，则应逐步进行。但是，如果在磷苯妥英治疗期间出现过敏或超敏反应，则可能需要停用该药，并根据症状的严重程度换用另一种抗癫痫药物（结构与苯妥英衍生物无关的药物）。
有关磷苯妥英药物警告的更完整数据（共 20 条），请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
磷苯妥英钠是一种水溶性苯妥英前药，用于治疗癫痫发作。经肠外途径给药后，磷苯妥英钠在内源性磷酸酶的作用下转化为抗癫痫药物苯妥英钠。每1.5 mg磷苯妥英钠相当于1.0 mg苯妥英钠（PE当量）；应注意正确计算所需的PE当量剂量。可能发生严重不良反应，例如嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应（DRESS）、Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）以及造血系统并发症，提示可能需要使用其他抗癫痫药物。停用磷苯妥英钠可能诱发癫痫发作；因此，停药应逐步进行。

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磷苯妥英钠（Cerebyx）是苯妥英的磷酸酯前药，旨在替代标准注射用苯妥英钠。它与大多数常用静脉输液相容。对于特定患者，特别是需要快速负荷剂量或首选肌注给药时，磷苯妥英钠是注射用苯妥英钠的一种理想替代方案。其临床优势在于，磷苯妥英钠可以更安全、更便捷地达到治疗所需的苯妥英钠浓度。

C16H15N2O6P

362.27400

362.067

93390-81-9

Fosphenytoin disodium;92134-98-0

56339

White crystals from acetone

1.495g/cm3

173-176.5 °C

1.63

1.815

125.98

3

6

5

25

547

0

O=C1N(C(NC1(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)=O)COP(O)(O)=O

XWLUWCNOOVRFPX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H15N2O6P/c19-14-16(12-7-3-1-4-8-12,13-9-5-2-6-10-13)17-15(20)18(14)11-24-25(21,22)23/h1-10H,11H2,(H,17,20)(H2,21,22,23)

(2,5-dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)methyl dihydrogen phosphate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。